Farmakogenomická studie anti-VEGF medicíny v léčbě makulárních neovaskulárních onemocnění

Pozadí výzkumu

Makulární neovaskulární onemocnění, je skupina onemocnění se subfoveální choroidální neovaskularizací, včetně věkem podmíněné makulární degenerace (AMD), polypoidní choroidální vaskulopatie (PCV), patologické krátkozrakosti (PM) atd. Vzhledem k vysoké permeabilitě nezralé cévní stěny, může dojít k poškození cévní stěny. následné krvácení a zjizvení, makulární neovaskularizace často vede k těžké ztrátě zraku. Stala se středem zájmu Světové zdravotnické organizace pro prevenci slepoty [1]. V současné době je vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) široce uznáván jako důležitý promotor neovaskularizace. A řada rozsáhlých klinických studií odhalila, že lék proti VEGF je jediným účinným způsobem pro makulární neovaskulární onemocnění [2], lék proti VEGF byl časopisem Nature oceněn jako jeden z deseti nejlepších vědeckých a technologických pokroků.

Conbercept je lék proti VEGF vyvinutý nezávisle čínskými vědci v posledních letech, kompetitivně zabraňuje vazbě VEGF na jeho receptor a inhibuje aktivaci downstream dráhy a má vyšší vazebnou afinitu k VEGFA než jiné široce používané léky proti VEGF. Mnoho multicentrických dvojitě zaslepených randomizovaných kontrolovaných studií ukázalo, že conbercept má dobrou účinnost a bezpečnost při léčbě makulárních neovaskulárních onemocnění. V roce 2013 byl conbercept schválen Státním úřadem pro regulaci potravin a léčiv v Číně a nyní je široce používán a uznáván.

Výsledky klinických studií ukázaly, že conbercept má dobrou účinnost a bezpečnost při léčbě makulárních neovaskulárních onemocnění [3], ale přesný terapeutický režim a účinnost v reálném světě je ještě třeba dále studovat, důvody jsou následující:

1. Údaje o účinnosti a bezpečnosti conberceptu jsou shromažďovány z přísných randomizovaných kontrolovaných studií (RCT), nemohou plně odrážet klinickou aplikaci conberceptu v reálném světě. Proto jsou znalosti o terapeutickém režimu, bezpečnosti a účinnosti conberceptu stále omezené.
2. Conbercept byl schválen pouze pro vlhké AMD, ale v klinické praxi někteří lékaři aplikovali jiné „off-label použití“ conberceptu. Toto „off-label use“ se stalo běžným jevem po celém světě, protože návod k použití léků obvykle zaostává za vědeckými výzkumy. V Číně dosud neexistuje žádný konkrétní zákon nebo regulační dokument o užívání drog mimo označení.
3. Léky proti VEGF jsou drahé a často vyžadují vícenásobnou léčbu, kromě toho někteří pacienti na léky špatně nebo dokonce vůbec nereagují. To mělo za následek obrovské plýtvání lékařskými prostředky. Jak tedy přesně zjistit ty pacienty, kteří mají dobrou odpověď, jak vyvinout individualizovaný terapeutický režim a reakci pacientů v reálném světě, je třeba naléhavě prozkoumat v aspektu farmakogenomiky a farmakoetabolomiky.

Vyšetřovatelé proto plánují provést skutečný světový výzkum conberceptu na léčbu makulárních neovaskulárních onemocnění má význam a naléhavost.

Vědecké předpoklady

Vyšetřovatelé zamýšleli provést celostátní, neinvazivní, prospektivní, pozorovací a multicentrickou registrační studii, aby prozkoumali účinnost conberceptu v reálném světě. A tato studie prozkoumá farmakogenomiku a farmakometabolomiku conberceptu, vztahy mezi fenotypem a účinností léku, optimalizuje terapeutický režim, následně sníží finanční zátěž pacientů a ušetří omezené lékařské zdroje k dosažení účelu přesné léčby.

U tří nezodpovězených otázek vznesených v pozadí výzkumníci provedli následující účely:

1. Prozkoumejte bezpečnost a účinnost conberceptu při léčbě neovaskulárního makulárního onemocnění v reálném světě.
2. Zjistěte, zda „off-label use“ conbercept na PCV a PM má dobrou účinnost.
3. Prozkoumejte farmakogenomiku a farmakoetabolomiku conberceptu prostřednictvím registrační studie s velkým počtem vzorků.

Výzkumný plán

Harmonogram programu: Celkem 2 roky (1 rok při zápisu, 1 rok při pozorování) Čas zahájení: únor 2017 (FPFV, první návštěva pacienta při první návštěvě) Čas ukončení: prosinec 2018 (LPLV, poslední poslední návštěva pacienta) Zpráva z klinické studie (CSR): prosinec 2018; Zveřejnění: červen 2019

Jedná se o observační studii, cílem výzkumníků je pozorovat a shromáždit 5000 pacientů ze čtyřiceti celostátních očních center, kteří dostávají oční injekce conberceptu k léčbě makulárních neovaskulárních onemocnění během prosince 2016 – listopadu 2017. A následné pozorování trvá jeden rok. Vyšetřovatelé během celého výzkumu nezasahují do léčebného plánu pacientů.

Čas registrace:

V1: základní stav (období zápisu), V2: 1 měsíc po léčbě, V3: 3 měsíce, V4: 6 měsíců, V5: 12 měsíců.

Sběr a přenos dat:

Při každé návštěvě se shromažďují demografické informace pacientů, vitální funkce, historie systematických onemocnění, souběžná medikace, historie očních onemocnění, záznam očního vyšetření, informace o bezpečnosti a vzorky krve. Klinická data a data ze zobrazení fundusu shromážděná čtyřiceti klinickými centry budou nahrána do databáze očního centra Shanghai Jiaotong University a poté budou společně analyzována a vyhodnocena.

Statistický program: Obecné statistické principy:

Všechna data projdou popisnými statistikami a statistickými testy, analýza bude založena na výchozích a následných datech.

Velikost vzorku:

Plánujte zapsat 5 000 pacientů ve 40 nemocnicích. Částka bude záviset na kapacitě registrace a míře sledování.

Bezpečnost: sledujte počet případů a procento nežádoucích a závažných nežádoucích účinků conberceptu v reálném světě.

Možné předsudky a řešení:

Pacienti ztracení ve sledování (jako pacienti z jiných míst nemohou podstoupit pravidelné místní sledování): Řešení 1, zapsat místní pacienty nebo pacienty, kteří plánují pravidelné a dlouhodobé sledování v naší nemocnici; 2, Sledujte a zaregistrujte se telefonicky.

Špatná kompliance pacientů: nabídnout určitou kompenzaci nákladů na dopravu pacientů.

Pacienti, kteří si léky nemohou dovolit kvůli ekonomickým podmínkám: farmacie má politiku dárcovství léků pro tuto populaci.

Kontrola a řízení kvality:

Správa objektových dat: Zajistěte, aby všichni zařazení pacienti podepsali informovaný souhlas. Každá informace o návštěvě by měla být včas, přesně a úplně zaznamenána a vložena do elektronického formuláře případové zprávy (CRF). Elektronický CRF by měl být v souladu s původními lékařskými záznamy. Všechny nežádoucí příhody, souběžná medikace by měly být zdokumentovány, závažné nežádoucí příhody by měly být hlášeny příslušným úřadům do 24 hodin.

Řízení následného sledování: sledování by mělo být prováděno podle požadovaného časového bodu a pravidel. Výzkumníci by se měli pokusit zjistit důvody ztráty návštěvy a vyhnout se jim. Pokud se pacientům nepodařilo dostavit se na kliniku, měli by výzkumníci zavolat a následně zavolat. Pokud pacienti z určitých důvodů odmítli pokračovat ve studii, měli by být interpretováni přiměřeným povzbuzením k pokračování spolupráce.