Farmakogenomikai tanulmány a VEGF-ellenes gyógyszerről a makula neovaszkuláris betegségek kezelésében

Kutatási háttér

A makula neovaszkuláris betegsége a subfovealis koroidális neovaszkularizációval járó betegségek csoportja, beleértve az életkorral összefüggő makuladegenerációt (AMD), a polypoidalis choroidális vasculopathiát (PCV), a patológiás myopia (PM) stb. Az éretlen érfal nagy permeabilitása miatt, következményes vérzés és hegesedés, makula neovaszkularizáció gyakran súlyos látásvesztéshez vezet. Ez került az Egészségügyi Világszervezet vakság-megelőzési okának középpontjába [1]. Jelenleg a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) széles körben elismert a neovaszkularizáció fontos promotere. Egy sor nagyszabású klinikai tanulmány pedig feltárta, hogy az anti-VEGF gyógyszer az egyetlen hatékony módja a makula neovaszkuláris betegségeinek [2], az Anti-VEGF gyógyszert a Nature magazin a tíz legjobb tudományos és technológiai haladás egyikeként tüntette ki.

A Conbercept egy kínai kutatók által az elmúlt években önállóan kifejlesztett anti-VEGF gyógyszer, amely kompetitív módon gátolja a VEGF kötődését a receptorához, és gátolja a downstream útvonal aktivációját, valamint nagyobb kötési affinitással rendelkezik a VEGFA-hoz, mint más széles körben használt VEGF-ellenes gyógyszerek. Számos multicentrikus kettős vak, véletlenszerűen kontrollált vizsgálat kimutatta, hogy a conbercept jó hatékonysággal és biztonságossággal rendelkezik a makula neovaszkuláris betegségek kezelésében. 2013-ban a conberceptet jóváhagyta a Kínai Állami Élelmiszer- és Gyógyszerszabályozási Hivatal, és mára széles körben használják és elismerték.

A klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a conbercept jó hatékonysággal és biztonságossággal rendelkezik a makula neovaszkuláris betegségek kezelésében [3], de a pontos terápiás rendet és a valós világban érvényesülő hatékonyságot még tovább kell tanulmányozni, ennek okai a következők:

1. A conbercept hatékonysági és biztonságossági adatait szigorú véletlen-kontrollos vizsgálatokból (RCT) gyűjtötték össze, ezek nem tükrözik teljes mértékben a conbercept klinikai alkalmazását a való világban. Ezért a conbercept terápiás rendjével, biztonságosságával és hatékonyságával kapcsolatos ismeretek még mindig korlátozottak.
2. A Conberceptet csak nedves AMD-re hagyták jóvá, de a klinikai gyakorlatban egyes orvosok a conbercept egyéb "megjelölésen kívüli" használatát alkalmazták. Ezek a "megjelölésen kívüli használat" világszerte általános jelenséggé váltak, mivel a gyógyszerek használati útmutatója általában elmarad a tudományos kutatásoktól. Kínában ez idáig nincs konkrét törvény vagy szabályozási dokumentum a kábítószer-használaton kívüli használatáról.
3. Az anti-VEGF gyógyszerek drágák és gyakran többszörös kezelést igényelnek, emellett egyes betegek rosszul vagy egyáltalán nem reagálnak a gyógyszerekre. Ez az orvosi erőforrások óriási pazarlását eredményezte. Tehát, hogyan lehet pontosan kideríteni azokat a betegeket, akiknek jó a válaszreakciója, hogyan lehet egyénre szabott terápiás sémát kialakítani, és a betegek válaszreakcióját a való világban sürgősen meg kell vizsgálni farmakogenomikai és farmakometabolomikai szempontból.

Ezért a kutatók azt tervezik, hogy a makula neovaszkuláris megbetegedésének kezelésére valós világbeli konbercept-kutatásokat végeznek, amelyek jelentőséggel és sürgősséggel bírnak.

Tudományos feltételezések

A kutatók egy országos, nem tolakodó, prospektív, megfigyeléses és többközpontú regisztrációs vizsgálatot kívántak végezni a conbercept valós világban való hatékonyságának vizsgálatára. Ez a tanulmány pedig feltárja a conbercept farmakogenomikáját és farmakometabolomikáját, a fenotípus összefüggéseit és a gyógyszer hatékonyságát, optimalizálja a terápiás rendet, majd csökkenti a betegek anyagi terheit és megtakarítja a korlátozott orvosi erőforrásokat a pontos kezelés céljának elérése érdekében.

A háttérben felvetődő három megválaszolatlan kérdésre a kutatók a következő célokat hajtották végre:

1. Vizsgálja meg a conbercept biztonságosságát és hatékonyságát a neovaszkuláris makulabetegség kezelésében a való világban.
2. Fedezze fel, hogy a conbercept „nem címkézett használata” PCV-n és PM-en jó hatékonyságú-e.
3. Fedezze fel a conbercept farmakogenomikáját és farmakometabolomikáját nagymintás regisztrációs vizsgálattal.

Kutatási terv

Program ütemezése: Összesen 2 év (1 év beiratkozáskor, 1 év megfigyelés) Kezdés időpontja: 2017. február (FPFV, Első beteg első látogatása) Befejezés időpontja: 2018. december (LPLV, Utolsó beteg utolsó látogatása) Klinikai vizsgálati jelentés (CSR): 2018. december; Megjelenés: 2019. június

Ez egy megfigyeléses vizsgálat, a kutatók célja 5000 beteg megfigyelése és összegyűjtése negyven országos szemészeti központból, amelyek 2016 decembere és 2017 novembere között conbercept szeminjekciót kapnak makula neovaszkuláris betegségek kezelésére. Az utólagos megfigyelés pedig egy évig tart. A kutatók a teljes kutatás során nem avatkoznak be a betegek kezelési tervébe.

Regisztráció ideje:

V1: alapállapot (felvételi időszak), V2: 1 hónap a kezelés után, V3: 3 hónap, V4: 6 hónap, V5: 12 hónap.

Adatgyűjtés és adattovábbítás:

Minden vizit alkalmával összegyűjtik a betegek demográfiai adatait, életjeleit, szisztematikus betegségek történetét, egyidejűleg alkalmazott gyógyszeres kezelést, szembetegségek előzményeit, szemvizsgálati jegyzőkönyvet, biztonsági információkat és vérmintákat. A negyven klinikai központ által gyűjtött klinikai és szemfenéki képalkotási adatokat feltöltik a Shanghai Jiaotong Egyetem Szemészeti Olvasóközpont adatbázisába, majd együtt elemzik és értékelik.

Statisztikai program: Statisztikai általános alapelvek:

Minden adat leíró statisztikákon és statisztikai teszteken megy keresztül, az elemzés alap- és nyomon követési adatokon fog alapulni.

Minta nagysága:

5000 beteg felvételét tervezik 40 kórházban. Az összeg a regisztrációs kapacitástól és a követési aránytól függ.

Biztonság: figyelje meg az esetek számát és a nemkívánatos események és a súlyos nemkívánatos események százalékos arányát a conbercept esetében a való világban.

Lehetséges torzítás és megoldások:

Azok a betegek, akiket nem lehet követni (például más helyről származó betegek, akik nem vehetnek részt rendszeres helyi nyomon követésben): 1. megoldás: helyi betegek felvétele, illetve olyan betegek felvétele, akik rendszeres és hosszú távú követést terveznek kórházunkban; 2, Kövesse nyomon és regisztráljon telefonon.

A betegek nem megfelelő együttműködése: ajánljon némi kompenzációt a betegek szállítási költségeiért.

Azok a betegek, akik a gazdasági viszonyok miatt nem engedhetik meg maguknak a gyógyszereket: a gyógyszerészetnek erre a populációra vonatkozó irányelvei vannak a gyógyszeradományozásra vonatkozóan.

Minőségellenőrzés és menedzsment:

Objektum adatkezelés: Győződjön meg arról, hogy minden beiratkozott beteg aláírta a tájékozott beleegyezését. Minden látogatási információt időben, pontosan és teljes körűen rögzíteni kell, és be kell vinni az elektronikus esetjelentési űrlapba (CRF). Az elektronikus CRF-nek összhangban kell lennie az eredeti egészségügyi dokumentációval. Minden nemkívánatos eseményt, egyidejűleg alkalmazott gyógyszert dokumentálni kell, a súlyos nemkívánatos eseményeket 24 órán belül jelenteni kell az illetékes hatóságoknak.

Nyomon követés kezelése: a nyomon követést az előírt időpont és szabályok szerint kell végrehajtani. A kutatóknak meg kell próbálniuk kideríteni a látogatás elmaradásának okait, és kerülniük kell azokat. Ha a betegek nem jöttek el a klinikára, a kutatóknak telefonhívást kell kezdeményezniük. Ha a betegek bizonyos aggodalmak miatt megtagadták a vizsgálatban való részvételt, ésszerű ösztönzést kell adni az együttműködés folytatására.