再発および/または難治性多発性骨髄腫患者におけるカーフィルゾミブ サリドマイドおよびデキサメタゾン
再発および/または難治性多発性骨髄腫 (RRMM) 患者におけるサリドマイドおよびデキサメタゾン (CaTD) と組み合わせたカーフィルゾミブの単群多施設研究
多発性骨髄腫 (MM) のすべての患者は、入手可能な最高の承認済み薬剤を使用しても再発する運命にあります。 現在の時代の診断からの OS 中央値は 5.4 年と報告されています。 骨髄腫が依然として不治の病であることを考えると、将来の OS の改善は、RRMM 患者の救済オプションの拡大に依存しています。
カーフィルゾミブ (以前の PR-171) は、20S プロテアソームのテトラペプチド エポキシケトン ベースの不可逆的阻害剤です。 この第 2 世代のプロテアソーム阻害剤 (PI) は、ジペプチド ボロン酸 PI、ボルテゾミブとは構造的および機構的に異なります。 ボルテゾミブと比較して、カーフィルゾミブは、ボルテゾミブと比較して観察される骨髄抑制の減少と神経障害の減少を説明する可能性のあるオフターゲット活性が少ないことを示しました。 単剤療法として、カルフィルゾミブは、第 I 相および第 II 相試験で、RRMM の重度の前治療を受けた患者において、堅牢で持続的な活性を示しました。ボルテゾミブ、サリドマイド、デキサメタゾンの組み合わせで以前に実証されました。 このような有効性により、遺伝的不安定性を誘発し、二次がんを引き起こすことが知られている化学療法の必要性がなくなります。 Niesvizky らは、レナリドミド (25mg) との併用で、カーフィルゾミブの最大計画用量 (MPD) が 20/27 mg/m2 であり、安全性と有効性が約束されていることを実証しました。 レナリドマイドとは対照的に、カーフィルゾミブとサリドマイドの併用療法は、実際にはより手頃な価格のレジメンであり、アジア太平洋地域により適しています。
調査の概要
詳細な説明
治療の早期中止を必要とする有害事象が発生しない限り、すべての患者は 18 サイクル (導入サイクル 12 回、維持サイクル 6 回) 治療を継続します。 患者は、最後の患者の導入療法の最終サイクルが完了してから1年後まで、進行と生存について追跡されます。
プロテアソーム阻害剤と IMiD は、異なるが重複する抗 MM 活性のメカニズムを持っています。 臨床現場では、プロテアソーム阻害剤と IMiD の両方がデキサメタゾンの活性を高め、クラス初のプロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブ [16] と免疫調節薬レナリドマイド [17] の間の相乗効果が以前に実証されています。 ボルテゾミブと比較して、カーフィルゾミブは MM 細胞株でアポトーシスの増加を示し、ボルテゾミブ未投与患者と耐性患者の両方で高い ORR を誘導しました。
カーフィルゾミブは、クラス初の免疫調節薬であるサリドマイドおよびデキサメタゾンと組み合わせると、相乗的な抗骨髄腫活性を誘発すると仮定しています。 サリドマイドは、レナリドマイドと比較してアジア太平洋地域で入手しやすい安価な免疫調節薬です。 これにより、カーフィルゾミブ、サリドマイド、およびデキサメタゾンの組み合わせが、この地域の患者にとってより実行可能な救援選択肢となります。
PX-171-006試験では、カーフィルゾミブ・レナリドマイドとデキサメタゾンの併用により、59%の患者でCR/VGPRが誘発されました。 カーフィルゾミブのプロトコールあたりの最大用量 (27g/m2) は、最大用量のレナリドマイド (25mg po 1 日 1 ～ 21 日、28 日ごと) およびデキサメタゾン (40 mg po 毎週) で安全に使用され、carfilzomib の MTD には達しませんでした。
カーフィルゾミブ 56mg/m2 は第 II 相試験で忍容性があり、再発および/または難治性骨髄腫の患者に永続的な反応を誘発しました。 リンパ球減少症 (43%)、血小板減少症 (32%)、高血圧症 (25%)、および肺炎 (18%) の最も一般的なグレード 3/4 の副作用は、サリドマイドの予想される副作用と有意に重なるとは予想されません [15]。 .
カーフィルゾミブ 20/56mg/m2 とサリドマイド 100mg/日、デキサメタゾン 40mg/週を併用します。 カーフィルゾミブの 56mg/m2 への用量漸増の理論的根拠は、次の 2 つの所見に基づいています。a) PX-171-007 試験で 20/56mg/m2 の用量漸増は十分に許容され、b) カーフィルゾミブで用量制限毒性は見られませんでした 20 PX-171-006 および PX-171-009 試験で、前治療が多かった RRMM 患者にレナリドマイドおよびデキサメタゾンを併用した場合、/27mg/m2。 ALLG サイトと AMN サイトに同数の患者を割り当てる理由は、アジアとオーストラリア/ニュージーランドの患者間の潜在的な生物学的差異に関する偏りを避けるためです。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 18歳以上の男性および女性患者
- -研究登録時の再発および/または難治性の多発性骨髄腫。
-患者は、以下の少なくとも1つを伴う評価可能な多発性骨髄腫を持っている必要があります（登録前の21日以内に評価された）：
- 血清Mタンパク質≧5g/L、または
- 尿中 M タンパク≧ 200 mg/24 時間、または 血清または尿中 M タンパクが検出されず、血清遊離軽鎖 (SFLC) > 100 mg/L (関与する軽鎖) および異常な血清 k/l 比または血清定量的免疫グロブリン (qIgA) ≥ 7500 mg/L (7.5 g/L) によってのみ疾患を確実に測定できる IgA 患者。
- -多発性骨髄腫の以前の治療レジメンまたは治療ラインは1つ、ただし3つ以下でした。 （導入療法とその後の幹細胞移植、地固め・維持療法を1つの治療ラインとみなします）。
- 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0-2。
- -登録前28日以内の適切な肝機能 ビリルビンが正常上限の1.5倍未満（ULN）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）がULNの3倍未満。
- LVEF≧40%。
- -登録前21日以内の絶対好中球数（ANC）≥1000 / mm3（または1000細胞/ L）。 ANC のスクリーニングは、1 週間以上の成長因子サポートとは無関係であるべきです。
- -登録前21日以内の血小板数が50,000細胞/ mm3以上（骨髄への骨髄腫の関与が50％を超える場合は30,000細胞/ mm3以上）。 患者は、スクリーニング血小板数を取得する前に、少なくとも 1 週間は血小板輸血を受けるべきではありません。
- -登録前21日以内に計算または測定されたクレアチニンクリアランス（CrCl）が15 mL /分以上。 計算は、Cockcroft と Gault の式 (付録 3) に基づく必要があります。
- -連邦、地方、および機関のガイドラインに従って、書面によるインフォームドコンセント。
- -出産の可能性のある女性患者（FCBP）は、登録前の21日以内に血清妊娠検査で陰性でなければならず、薬剤の最終投与中および投与後3か月間、効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。
- 男性患者は、有効なバリア避妊法を使用する必要があります研究中およびFCBPで性的に活発な場合は、最後の投与から3か月間。
除外基準:
- -登録前21日以内の承認済みまたは治験中の抗がん治療薬による化学療法、4週間ごとに最大160mgまたは同等のデキサメタゾンを除く。
- -カーフィルゾミブによる以前の治療。
- -登録前7日以内の局所放射線療法。 -登録前21日以内のかなりの量の骨髄を含む拡張領域への放射線療法（つまり、以前の放射線は骨髄の30％未満に行われている必要があります）。
- 活動性うっ血性心不全 (ニューヨーク心臓協会 [NYHA] クラス III から IV)、症候性虚血、または従来の介入では制御できない伝導異常。 -登録前4か月以内の心筋梗塞。
- -登録前14日以内に全身抗生物質、抗ウイルス薬（B型肝炎を対象とした抗ウイルス療法を除く）または抗真菌薬を必要とする急性活動性感染症。
- -既知のHIV血清陽性および/または未治療のB型肝炎（B型肝炎表面抗原[HBsAg]およびコア抗体[HBcAb]を有する患者は、B型肝炎に対する適切な抗ウイルス療法を受けている場合に適格です）。
- -既知の肝硬変の患者。
- 1年以内に化学療法による治療が必要になるか、または平均余命が1年未満になると予想される活動性の悪性腫瘍。
- 妊娠中または授乳中の女性患者。
- -Captisol（carfilzomibを可溶化するために使用されるシクロデキストリン誘導体）に対するアレルギーの既往歴
- カーフィルゾミブ、ベルケード、ホウ素、またはマンニトールに対する過敏症の患者。
- -登録前14日以内に胸腔穿刺を必要とする胸水または腹水を必要とする患者。
- -登録前14日以内の重大な神経障害（グレード3〜4、または痛みを伴うグレード2）。
- -治験責任医師の意見では、プロトコルの順守またはインフォームドコンセントを提供する患者の能力を妨げる可能性がある、その他の臨床的に重要な医学的疾患または精神医学的状態。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：カーフィルゾミブ、サリドマイド、デキサメタゾン
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カーフィルゾミブは、導入サイクル 1 ～ 12 の 4 週間 (28 日) サイクルで 1、2、8、9、15、16 日目に投与され、続いて 4 週間サイクルで 1、2、15、16 日目に投与されます。維持サイクル 13-18 中 (セクション 4.0) デキサメタゾン 40mg po は、導入サイクル 1-12 中の 4 週間サイクルで 1、8、15、22 日目に投与され、続いて 1、15 日目に 4-メンテナンス サイクル 13 ～ 18 中の週サイクル。 サリドマイド、100mg po は、導入サイクル 1 ～ 12 の間のみ毎日与えられます。 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：5年または病勢進行まで
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カーフィルゾミブ、サリドマイドおよびデキサメタゾンの併用（CaTD）で治療された、1～3回の前治療ラインを受けたRRMM患者の無増悪生存期間（PFS）を評価する
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5年または病勢進行まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有害事象の影響を受けた参加者の数
時間枠：治験薬投与の最終投与後4週間までのベースライン
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AE は、治験薬を投与された参加者における治験薬に起因する不都合な医学的事象です。
SAE は、次の結果のいずれかをもたらすか、またはその他の理由で重大とみなされる AE でした。初期または長期の入院患者;生命を脅かす経験（即死のリスク）;永続的または重大な障害/無能力;先天異常。
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治験薬投与の最終投与後4週間までのベースライン
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全生存期間 (OS)
時間枠：5年
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治療開始（C1D1）から何らかの原因による死亡までの期間として定義されます。
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5年
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全体の反応率 (ORR)
時間枠：治療の開始から研究のベースラインの終わりまで、疾患の進行、管理不能な有害事象または死亡のいずれか最初に発生した方まで、約 3 年間
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International Myeloma Working Groupの基準に基づいて、完全奏効（CR）、厳密な完全奏効（sCR）、非常に良好な部分奏効（VGPR）、または部分奏効（PR）を達成した登録患者の割合
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治療の開始から研究のベースラインの終わりまで、疾患の進行、管理不能な有害事象または死亡のいずれか最初に発生した方まで、約 3 年間
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奏功期間（DOR）
時間枠：5年
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最初の応答から進行時間までの期間として定義されます。
反応期間は、進行以外の原因による死亡によって検閲されます
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5年
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進行までの時間 (TTP)
時間枠：5年
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治療開始（C1D1）から疾患の進行または再発までの期間として定義され、IMWG基準に基づいており、進行以外の原因による死亡は打ち切られています
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5年
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治療中の参加者の生活の質
時間枠：約3年
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健康関連の生活の質 (HR-QOL) は、ヨーロッパの標準化された測定器 EuroQoL EQ-5D-5L によって測定されます。
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約3年
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Wee Joo Chng、National University Hospital, Singapore
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- AMN002
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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