卡非佐米沙利度胺和地塞米松治疗复发和/或难治性多发性骨髓瘤患者
Carfilzomib 联合沙利度胺和地塞米松 (CaTD) 治疗复发和/或难治性多发性骨髓瘤 (RRMM) 患者的单组、多中心研究
即使使用最好的批准药物，所有多发性骨髓瘤 (MM) 患者都注定会复发。 据报道，当前时代诊断的中位 OS 为 5.4 年。 鉴于骨髓瘤仍然是一种无法治愈的疾病，因此未来改善的 OS 取决于 RRMM 患者挽救选择的扩展。
Carfilzomib（以前称为 PR-171）是基于四肽环氧酮的 20S 蛋白酶体不可逆抑制剂。 这种第二代蛋白酶体抑制剂 (PI) 在结构和机制上与二肽硼酸 PI 硼替佐米不同。 与硼替佐米相比，卡非佐米表现出较少的脱靶活性，这可能是与硼替佐米相比观察到的骨髓抑制和神经病变减少的原因。 作为单一疗法，卡非佐米在 I 期和 II 期试验中已证明对经过大量预处理的 RRMM 患者具有强大和持久的活性先前已证明联合硼替佐米、沙利度胺和地塞米松。 这种功效避免了已知会引起遗传不稳定并进而引起继发性癌症的化学疗法的需要。 与来那度胺 (25mg) 联合使用时，Niesvizky 及其同事已证明卡非佐米的最大计划剂量 (MPD) 为 20/27 mg/m2，具有良好的安全性和有效性。 与来那度胺相反，卡非佐米和沙利度胺的组合实际上是一种更实惠的方案，更适用于亚太地区。
研究概览
详细说明
所有患者将继续治疗 18 个周期（12 个诱导周期，6 个维持周期），除非出现需要提前停止治疗的不良事件。 在完成最后一个患者的最后一个诱导治疗周期后，将对患者的进展和生存情况进行随访，直至 1 年。
蛋白酶体抑制剂和 IMiD 具有不同但重叠的抗 MM 活性机制。 在临床环境中，蛋白酶体抑制剂和 IMiDs 均可增强地塞米松的活性，并且先前已证明同类首个蛋白酶体抑制剂硼替佐米 [16] 与免疫调节药物来那度胺 [17] 之间存在协同作用。 相对于硼替佐米，卡非佐米在 MM 细胞系中表现出增加的细胞凋亡，并在硼替佐米初治和耐药患者中诱导高 ORR。
我们假设卡非佐米与一流的免疫调节药物沙利度胺和地塞米松联合使用时会产生协同抗骨髓瘤活性。 与来那度胺相比，沙利度胺是一种更便宜的免疫调节药物，在亚太地区更容易获得。 这使得卡非佐米、沙利度胺和地塞米松的组合成为该地区患者更可行的挽救选择。
在 PX-171-006 研究中，卡非佐米来那度胺和地塞米松的组合在 59% 的患者中诱导了 CR/VGPR。 卡非佐米的最大方案剂量 (27g/m2) 与全剂量来那度胺（每天 25mg 口服，第 1-21 天，每 28 天一次）和地塞米松（每周 40 mg 口服）一起安全使用，未达到卡非佐米的 MTD。
Carfilzomib 56mg/m2 在 II 期试验中是可以耐受的，并且在复发和/或难治性骨髓瘤患者中诱导了持久的反应。 淋巴细胞减少症 (43%)、血小板减少症 (32%)、高血压 (25%) 和肺炎 (18%) 等最常见的 3/4 级副作用预计不会与沙利度胺的预期副作用显着重叠 [15] .
我们会将卡非佐米 20/56mg/m2 与每天 100mg 的沙利度胺和每周 40mg 的地塞米松联合使用。 卡非佐米剂量增加至 56mg/m2 的基本原理基于两个发现：a) PX-171-007 试验中 20/56mg/m2 剂量增加的耐受性良好，b) 卡非佐米 20 未见剂量限制性毒性/27mg/m2，在 PX-171-006 和 PX-171-009 试验中与来那度胺和地塞米松联合用于经过大量预处理的 RRMM 患者。 在 ALLG 站点和 AMN 站点之间分配相同数量的患者的基本原理是避免亚洲和澳大利亚/新西兰患者之间潜在生物学差异的偏倚。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 男女患者，≥18岁
- 研究开始时复发和/或难治性多发性骨髓瘤。
患者必须患有可评估的多发性骨髓瘤且至少具有以下一项（在注册前 21 天内评估）：
- 血清 M 蛋白 ≥ 5 g/L，或
- 尿液 M 蛋白 ≥ 200 mg/24 小时，或 在无法检测到血清或尿液 M 蛋白的患者中，血清游离轻链 (SFLC) > 100 mg/L（受累轻链）且血清 k/l 比值异常或IgA 患者的疾病只能通过血清定量免疫球蛋白 (qIgA) ≥ 7500 mg/L (7.5 g/L) 进行可靠测量。
- 接受过一种但不超过三种先前的多发性骨髓瘤治疗方案或治疗线。 （诱导治疗后进行干细胞移植和巩固/维持治疗将被视为一线治疗）。
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-2。
- 注册前 28 天内肝功能良好，胆红素 < 正常上限 (ULN) 的 1.5 倍，天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) < ULN 的 3 倍。
- LVEF ≥ 40%。
- 注册前 21 天内中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1000/mm3（或 1000 个细胞/L）。 筛查 ANC 应独立于生长因子支持 ≥ 1 周。
- 登记前 21 天内血小板计数≥ 50,000 个细胞/mm3（如果骨髓瘤累及骨髓 > 50%，则血小板计数≥ 30,000 个细胞/mm3）。 患者在获得筛查性血小板计数前至少 1 周内不应接受过血小板输注。
- 注册前 21 天内计算或测量的肌酐清除率 (CrCl) ≥ 15 mL/min。 计算应基于 Cockcroft 和 Gault 公式（附录 3）
- 根据联邦、地方和机构指南的书面知情同意书。
- 有生育能力的女性患者 (FCBP) 必须在注册前 21 天内进行血清妊娠试验阴性，并同意在最后一次给药期间和给药后 3 个月内使用有效的避孕方法。
- 男性患者必须在研究期间使用有效的屏障避孕方法，如果使用 FCBP 性活跃，则必须在最后一次给药后 3 个月内使用。
排除标准：
- 在注册前 21 天内使用经批准或研究的抗癌疗法进行化疗，但每 4 周一次最多 160 毫克或同等剂量的地塞米松除外。
- 以前用卡非佐米治疗。
- 注册前 7 天内进行局部放射治疗。 在注册前 21 天内对涉及大量骨髓的扩展区域进行放射治疗（即，之前的放射治疗必须少于 30% 的骨髓）。
- 活动性充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] III 级至 IV 级）、症状性缺血或常规干预无法控制的传导异常。 注册前四个月内发生过心肌梗塞。
- 登记前 14 天内需要全身性抗生素、抗病毒药物（针对乙型肝炎的抗病毒治疗除外）或抗真菌药物的急性活动性感染。
- 已知 HIV 血清反应阳性和/或未经治疗的乙型肝炎（乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 和核心抗体 [HBcAb] 患者如果接受针对乙型肝炎的充分抗病毒治疗，则符合条件）。
- 已知有肝硬化的患者。
- 活动性恶性肿瘤，预计需要在一年内接受化疗，或导致预期寿命不到一年。
- 怀孕或哺乳期的女性患者。
- 已知对 Captisol（一种用于溶解卡非佐米的环糊精衍生物）过敏史
- 对卡非佐米、万珂、硼或甘露醇过敏的患者。
- 注册前 14 天内有胸腔积液需要胸腔穿刺术或腹水需要穿刺术的患者。
- 注册前 14 天内出现明显的神经病变（3-4 级，或伴有疼痛的 2 级）。
- 研究者认为可能干扰方案依从性或患者给予知情同意的能力的任何其他具有临床意义的医学疾病或精神疾病。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：卡非佐米、沙利度胺和地塞米松
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Carfilzomib 将在诱导周期 1-12 的第 1、2、8、9、15、16 天给予 4 周（28 天）周期，然后在 4 周周期的第 1、2、15、16 天给予在第 13-18 维持周期期间（第 4.0 节） 在诱导周期 1-12 期间的第 1、8、15、22 天，将在第 1、8、15、22 天口服 40mg 地塞米松，随后在第 1、15 天，在第 4-维护周期 13-18 期间的周周期。 仅在诱导周期 1-12 期间每天口服沙利度胺 100 毫克。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：5 年或直到疾病进展
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评估既往接受过 1 至 3 线治疗的 RRMM 患者的无进展生存期 (PFS)，这些患者接受卡非佐米、沙利度胺和地塞米松 (CaTD) 联合治疗
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5 年或直到疾病进展
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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受不良事件影响的参与者人数
大体时间：最后一次研究药物给药后 4 周内的基线
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AE 是在接受研究药物的参与者中归因于研究药物的任何不良医学事件。
SAE 是导致以下任何结果或因任何其他原因被视为重要的 AE：死亡；初次或长期住院治疗；危及生命的经历（立即死亡的风险）；持续或严重的残疾/无能力；先天性异常。
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最后一次研究药物给药后 4 周内的基线
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总生存期（OS）
大体时间：5年
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定义为从治疗开始 (C1D1) 到因任何原因死亡的持续时间。
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5年
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总体缓解率 (ORR)
大体时间：从治疗开始到研究基线结束直至疾病进展、无法控制的不良事件或死亡的任何时间，以先发生者为准，大约长达 3 年
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根据国际骨髓瘤工作组标准，达到完全缓解 (CR)、严格完全缓解 (sCR)、非常好的部分缓解 (VGPR) 或部分缓解 (PR) 的入组患者百分比
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从治疗开始到研究基线结束直至疾病进展、无法控制的不良事件或死亡的任何时间，以先发生者为准，大约长达 3 年
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缓解持续时间 (DOR)
大体时间：5年
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定义为从第一次反应到进展时间的持续时间。
由于进展以外的原因导致的死亡将审查反应持续时间
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5年
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进展时间 (TTP)
大体时间：5年
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定义为根据 IMWG 标准从治疗开始 (C1D1) 到疾病进展或复发的持续时间，除进展之外的其他原因导致的死亡被截尾
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5年
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治疗参与者的生活质量
大体时间：约3年
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健康相关生活质量 (HR-QOL) 将通过欧洲标准化仪器 EuroQoL EQ-5D-5L 进行测量
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约3年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Wee Joo Chng、National University Hospital, Singapore
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- AMN002
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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