Karfiltsomibitalidomidi ja deksametasoni potilailla, joilla on uusiutunut ja/tai refraktiivinen multippeli myelooma
Yksihaarainen, monikeskustutkimus karfiltsomibista yhdistelmänä talidomidin ja deksametasonin kanssa (CaTD) potilailla, joilla on uusiutunut ja/tai refraktaarinen multippeli myelooma (RRMM)
Kaikkien multippelia myeloomaa (MM) sairastavien potilaiden on määrä uusiutua jopa parhaita saatavilla olevia hyväksyttyjä aineita käytettäessä. Mediaani OS diagnoosista nykyisellä aikakaudella on raportoitu 5,4 vuotta. Koska myelooma on edelleen parantumaton sairaus, tuleva käyttöjärjestelmä on siksi riippuvainen RRMM-potilaiden pelastusmahdollisuuksien laajentamisesta.
Karfiltsomibi (aiemmin PR-171) on tetrapeptidiepoksiketonipohjainen 20S-proteasomin palautumaton estäjä. Tämä toisen sukupolven proteasomi-inhibiittori (PI) on rakenteellisesti ja mekaanisesti erilainen kuin dipeptidiboronihappo PI, bortetsomibi. Verrattuna bortetsomibiin, karfiltsomibi osoitti vähemmän tavoitteen ulkopuolista aktiivisuutta, mikä saattaa johtua havaitusta myelosuppression ja neuropatian vähenemisestä bortetsomibiin verrattuna. Monoterapiana karfiltsomibi on osoittanut vankkaa ja kestävää aktiivisuutta voimakkaasti esihoidetuilla potilailla, joilla on RRMM faasin I ja II tutkimuksissa. Ajatus PI:n ja immunomodulatorisen lääkkeen (IMiD), kuten talidomidin tai lenalidomidin, yhdistämisestä on houkutteleva MM:ssä tehon vuoksi. aiemmin osoitettu bortetsomibin, talidomidin ja deksametasonin yhdistelmällä. Tällainen tehokkuus eliminoi kemoterapian tarpeen, jonka tiedetään aiheuttavan geneettistä epävakautta ja puolestaan aiheuttavan sekundaarisia syöpiä. Yhdessä lenalidomidin (25 mg) kanssa Niesvizky ja kollegat ovat osoittaneet, että karfiltsomibin suurin suunniteltu annos (MPD) on 20/27 mg/m2, mikä on lupaavaa turvallisuutta ja tehoa. Karfiltsomibin ja talidomidin yhdistelmä, toisin kuin lenalidomidi, on käytännössä edullisempi hoito-ohjelma, joka soveltuu paremmin Aasian ja Tyynenmeren alueelle.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Kaikki potilaat jatkavat hoitoa 18 sykliä (12 induktiosykliä, 6 ylläpitosykliä), ellei ilmaantuu haittavaikutuksia, jotka edellyttävät hoidon varhaista lopettamista. Potilaita seurataan etenemisen ja eloonjäämisen suhteen 1 vuoden ajan viimeisen potilaan viimeisen induktiohoitojakson päättymisestä.
Proteasomiestäjillä ja IMiD:illä on erilaiset, mutta päällekkäiset mekanismit anti-MM-aktiivisuudessa. Kliinisessä ympäristössä sekä proteasomin estäjät että IMiD:t lisäävät deksametasonin aktiivisuutta, ja synergiaa on aiemmin osoitettu luokkansa ensimmäisen proteasomin estäjän, bortetsomibin[16] ja immunomoduloivan lääkkeen lenalidomidin[17] välillä. Verrattuna bortetsomibiin, karfiltsomibi osoitti lisääntynyttä apoptoosia MM-solulinjoissa ja indusoi korkean ORR:n sekä bortetsomibi-naiiveilla että resistenteillä potilailla.
Oletamme, että karfiltsomibi indusoi synergististä myeloomavastaista aktiivisuutta yhdistettynä luokkansa ensimmäisen immunomoduloivan lääkkeen talidomidin ja deksametasonin kanssa. Talidomidi on lenalidomidiin verrattuna halvempi immunomoduloiva lääke, jota on helpompi saada Aasian ja Tyynenmeren alueella. Tämä tekee karfiltsomibin, talidomidin ja deksametasonin yhdistelmästä kannattavamman pelastusvaihtoehdon tämän alueen potilaille.
PX-171-006-tutkimuksessa karfiltsomibilenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmä aiheutti CR/VGPR:n 59 %:lla potilaista. Karfiltsomibin enimmäisannoksia protokollakohtaisesti (27 g/m2) käytettiin turvallisesti täyden annoksen lenalidomidilla (25 mg po päivittäin 1–21 joka 28. päivä) ja deksametasonilla (40 mg per viikko), eikä karfiltsomibin MTD-arvoa saavutettu.
Karfiltsomibi 56 mg/m2 oli siedettävä faasin II tutkimuksissa ja aiheutti kestäviä vasteita potilailla, joilla oli uusiutunut ja/tai refraktaarinen myelooma. Yleisimpien asteen 3/4 sivuvaikutusten, kuten lymfopenian (43 %), trombosytopenian (32 %), verenpainetaudin (25 %) ja keuhkokuumeen (18 %), ei odoteta olevan merkittävästi päällekkäisiä talidomidin odotettujen sivuvaikutusten kanssa [15] .
Yhdistämme karfiltsomibin 20/56mg/m2 yhdessä talidomidin 100mg kanssa päivittäin ja deksametasonin 40mg viikoittain. Karfiltsomibin annoksen nostaminen tasolle 56 mg/m2 perustuu kahteen havaintoon: a) annoksen nostaminen arvoon 20/56 mg/m2 siedettiin hyvin PX-171-007-tutkimuksessa ja b) annosta rajoittavaa toksisuutta ei havaittu karfiltsomibi 20:llä. /27mg/m2 yhdistettynä lenalidomidiin ja deksametasoniin potilailla, joilla on RRMM ja jotka olivat saaneet runsaasti esihoitoa PX-171-006- ja PX-171-009-tutkimuksissa. Syynä ALLG-kohtien ja AMN-kohtien välillä on sama määrä potilaita, jotta vältetään puolueellisuus suhteessa mahdollisiin biologisiin eroihin Aasian ja Australian/Uuden-Seelannin potilaiden välillä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Hong Kong, Hong Kong
- Ei vielä rekrytointia
- Queen Mary Hospital
-
-
-
-
-
South Korea, Korean tasavalta
- Ei vielä rekrytointia
-
-
-
-
-
Singapore, Singapore
- Rekrytointi
- National University Hospital
-
-
-
-
-
Taipei, Taiwan
- Ei vielä rekrytointia
- National Taiwan University
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Mies- ja naispotilaat, ≥18-vuotiaat
- Uusiutunut ja/tai refraktorinen multippeli myelooma tutkimukseen tullessa.
Potilailla on oltava arvioitava multippeli myelooma, jolla on vähintään yksi seuraavista (arvioitu 21 päivän sisällä ennen rekisteröintiä):
- Seerumin M-proteiini ≥ 5 g/l tai
- Virtsan M-proteiini ≥ 200 mg/24 tunti tai Potilailla, joilla ei ole havaittavissa olevaa seerumia tai virtsan M-proteiinia, seerumivapaa kevytketju (SFLC) > 100 mg/l (osallistuva kevyt ketju) ja epänormaali seerumin k/l-suhde tai IgA-potilaat, joiden sairaus voidaan luotettavasti mitata vain seerumin kvantitatiivisella immunoglobuliinilla (qIgA) ≥ 7500 mg/l (7,5 g/l).
- Sai yhden, mutta enintään kolme aikaisempaa hoito-ohjelmaa tai hoitolinjaa multippelin myelooman hoitoon. (Induktiohoitoa, jota seuraa kantasolusiirto ja konsolidointi-/ylläpitohoito, pidetään yhtenä hoitolinjana).
- Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0-2.
- Riittävä maksan toiminta 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä: bilirubiini on < 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 3 kertaa ULN.
- LVEF ≥ 40 %.
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1000/mm3 (tai 1000 solua/l) 21 päivän sisällä ennen rekisteröintiä. ANC-seulonnan tulee olla riippumaton kasvutekijän tuesta ≥ 1 viikon ajan.
- Verihiutalemäärä ≥ 50 000 solua/mm3 (≥ 30 000 solua/mm3, jos myelooman osallisuus luuytimessä on > 50 %) 21 päivän sisällä ennen rekisteröintiä. Potilaat eivät ole saaneet verihiutaleiden siirtoja vähintään 1 viikkoon ennen verihiutaleiden määrän seulontaa.
- Laskettu tai mitattu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 15 ml/min 21 päivän sisällä ennen rekisteröintiä. Laskennan tulee perustua Cockcroftin ja Gaultin kaaviin (Liite 3)
- Kirjallinen tietoinen suostumus liittovaltion, paikallisten ja institutionaalisten ohjeiden mukaisesti.
- Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla (FCBP) on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 21 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä, ja he suostuvat käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää viimeisen lääkeannoksen aikana ja 3 kuukautta sen jälkeen.
- Miespotilaiden on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja kolmen kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen, jos he ovat seksuaalisesti aktiivisia FCBP:n kanssa.
Poissulkemiskriteerit:
- Kemoterapia hyväksytyillä tai tutkituilla syöpälääkkeillä 21 päivän sisällä ennen rekisteröintiä, lukuun ottamatta deksametasonia enintään 160 mg:aan tai vastaavaan annokseen 4 viikon välein.
- Aiempi hoito karfilzomibilla.
- Fokaalinen sädehoito 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. Sädehoito laajalle alueelle, johon liittyy merkittävä määrä luuydintä 21 päivän sisällä ennen rekisteröintiä (eli aikaisemman säteilyn on täytynyt olla alle 30 % luuytimestä).
- Aktiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] luokka III–IV), oireinen iskemia tai johtumishäiriöt, joita ei voida hallita tavanomaisilla toimenpiteillä. Sydäninfarkti neljän kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä.
- Akuutti aktiivinen infektio, joka vaatii systeemisiä antibiootteja, viruslääkkeitä (paitsi hepatiitti B:hen suunnattua antiviraalista hoitoa) tai sienilääkkeitä 14 vuorokauden sisällä ennen rekisteröintiä.
- Tunnettu HIV-seropositiivinen ja/tai hoitamaton B-hepatiitti (potilaat, joilla on hepatiitti B:n pinta-antigeeni [HBsAg] ja ydinvasta-aine [HBcAb], ovat kelvollisia, jos he saavat riittävää hepatiitti B:hen suunnattua viruslääkitystä).
- Potilaat, joilla on tunnettu kirroosi.
- Aktiivinen pahanlaatuinen kasvain, jonka odotetaan vaativan kemoterapiahoitoa vuoden sisällä tai jonka elinajanodote on alle vuoden.
- Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät.
- Tunnettu allergia Captisolille (syklodekstriinijohdannainen, jota käytetään karfiltsomibin liuottamiseen)
- Potilaat, jotka ovat yliherkkiä karfiltsomibille, velcadelle, boorille tai mannitolille.
- Potilaat, joilla on keuhkopussin effuusio, joka vaatii thoracenteesia tai askites, joka vaatii paracenteesia 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä.
- Merkittävä neuropatia (asteet 3-4 tai asteet 2, johon liittyy kipua) 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä.
- Mikä tahansa muu kliinisesti merkittävä lääketieteellinen sairaus tai psykiatrinen tila, joka voi tutkijan mielestä häiritä protokollan noudattamista tai potilaan kykyä antaa tietoon perustuva suostumus.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Karfiltsomibi, talidomidi ja deksametasoni
|
Karfilzomibia annetaan päivinä 1, 2, 8, 9, 15, 16 4 viikon (28 päivän) syklissä induktiosyklien 1–12 aikana, minkä jälkeen 1, 2, 15, 16 päivänä 4 viikon jaksossa ylläpitosyklien 13–18 aikana (kohta 4.0) Deksametasonia, 40 mg po, annetaan päivinä 1, 8, 15, 22 4 viikon jaksossa induktiosyklien 1–12 aikana, jota seuraa päivinä 1, 15, 4– viikkojakso huoltojaksojen aikana 13-18. Talidomidia, 100 mg po, annetaan päivittäin vain induktiosyklien 1–12 aikana. |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Progression vapaa selviytyminen (PFS)
Aikaikkuna: 5 vuotta tai taudin etenemiseen asti
|
Arvioida etenemisvapaata eloonjäämistä (PFS) potilailla, joilla on RRMM ja jotka ovat saaneet 1–3 aiempaa hoitolinjaa ja joita on hoidettu karfiltsomibin, talidomidin ja deksametasonin yhdistelmällä (CaTD)
|
5 vuotta tai taudin etenemiseen asti
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Niiden osallistujien määrä, joihin haittatapahtumat vaikuttavat
Aikaikkuna: Lähtötaso enintään 4 viikkoa tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen
|
AE on mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma, joka johtuu tutkimuslääkkeestä osallistujassa, joka on saanut tutkimuslääkettä.
SAE oli AE, joka johti johonkin seuraavista seurauksista tai katsottiin merkittäväksi jostain muusta syystä: kuolema; ensimmäinen tai pitkittynyt sairaalahoito; hengenvaarallinen kokemus (välitön kuolemanvaara); jatkuva tai merkittävä vamma/työkyvyttömyys; synnynnäinen epämuodostuma.
|
Lähtötaso enintään 4 viikkoa tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen
|
|
Kokonaiseloonjääminen (OS)
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Määritelty kestoksi hoidon aloittamisesta (C1D1) mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan.
|
5 vuotta
|
|
Kokonaisvasteprosentti (ORR)
Aikaikkuna: milloin tahansa hoidon aloittamisesta tutkimuksen lähtötilanteen loppuun asti taudin etenemiseen, hallitsemattomaan haittatapahtumaan tai kuolemaan, riippuen siitä kumpi tapahtuu ensin, noin 3 vuoteen
|
prosenttiosuus ilmoittautuneista potilaista, jotka saavuttavat täydellisen vasteen (CR), tiukan täydellisen vasteen (sCR) tai erittäin hyvän osittaisen vasteen (VGPR) tai osittaisen vasteen (PR) kansainvälisen myeloomatyöryhmän kriteerien perusteella
|
milloin tahansa hoidon aloittamisesta tutkimuksen lähtötilanteen loppuun asti taudin etenemiseen, hallitsemattomaan haittatapahtumaan tai kuolemaan, riippuen siitä kumpi tapahtuu ensin, noin 3 vuoteen
|
|
Vastauksen kesto (DOR)
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Määritelty kestoksi ensimmäisestä vastauksesta etenemisajankohtaan.
Vastauksen kestoa sensuroidaan muista syistä kuin etenemisestä johtuvat kuolemat
|
5 vuotta
|
|
Aika etenemiseen (TTP)
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Määritelty kestoksi hoidon aloittamisesta (C1D1) taudin etenemiseen tai uusiutumiseen IMWG-kriteerien perusteella, ja muista syistä kuin etenemisestä johtuvat kuolemat sensuroidaan
|
5 vuotta
|
|
Hoitoon osallistuneiden elämänlaatu
Aikaikkuna: Noin 3 vuotta
|
Terveyteen liittyvää elämänlaatua (HR-QOL) mitataan eurooppalaisella standardoidulla mittarilla EuroQoL EQ-5D-5L
|
Noin 3 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Wee Joo Chng, National University Hospital, Singapore
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Sydän-ja verisuonitaudit
- Verisuonisairaudet
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Lymfoproliferatiiviset häiriöt
- Immunoproliferatiiviset häiriöt
- Hematologiset sairaudet
- Hemorragiset häiriöt
- Hemostaattiset häiriöt
- Paraproteinemiat
- Veren proteiinien häiriöt
- Multippeli myelooma
- Neoplasmat, plasmasolut
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Infektiota estävät aineet
- Autonomiset agentit
- Ääreishermoston aineet
- Tulehdusta ehkäisevät aineet
- Antineoplastiset aineet
- Immunosuppressiiviset aineet
- Immunologiset tekijät
- Antiemeetit
- Ruoansulatuskanavan aineet
- Glukokortikoidit
- Hormonit
- Hormonit, hormonikorvikkeet ja hormoniantagonistit
- Antineoplastiset aineet, hormonaaliset
- Angiogeneesin estäjät
- Angiogeneesiä moduloivat aineet
- Kasvuaineet
- Kasvun estäjät
- Bakteerien vastaiset aineet
- Leprostaattiset aineet
- Deksametasoni
- Talidomidi
Muut tutkimustunnusnumerot
- AMN002
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .