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Carfilzomib Thalidomid und Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem multiplem Myelom

1. November 2017 aktualisiert von: National University Hospital, Singapore

Einarmige, multizentrische Studie zu Carfilzomib in Kombination mit Thalidomid und Dexamethason (CaTD) bei Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem multiplem Myelom (RRMM)

Alle Patienten mit multiplem Myelom (MM) werden selbst mit den besten verfügbaren zugelassenen Wirkstoffen rückfällig. Das mediane OS ab Diagnose in der aktuellen Ära wird mit 5,4 Jahren angegeben. Angesichts der Tatsache, dass das Myelom eine unheilbare Krankheit bleibt, hängt ein zukünftiges verbessertes OS daher von der Erweiterung der Rettungsoptionen für Patienten mit RRMM ab.

Carfilzomib (ehemals PR-171) ist ein irreversibler Hemmer des 20S-Proteasoms auf Tetrapeptid-Epoxyketon-Basis. Dieser Proteasom-Inhibitor (PI) der zweiten Generation unterscheidet sich strukturell und mechanistisch vom Boronsäure-Dipeptid Bortezomib. Im Vergleich zu Bortezomib zeigte Carfilzomib eine geringere Off-Target-Aktivität, die für die im Vergleich zu Bortezomib beobachtete reduzierte Myelosuppression und reduzierte Neuropathie verantwortlich sein könnte. Als Monotherapie hat Carfilzomib in Phase-I- und -II-Studien bei stark vorbehandelten Patienten mit RRMM eine robuste und dauerhafte Aktivität gezeigt zuvor mit der Kombination Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason gezeigt. Eine solche Wirksamkeit vermeidet die Notwendigkeit einer Chemotherapie, von der bekannt ist, dass sie genetische Instabilität induziert und wiederum sekundäre Krebsarten hervorruft. In Kombination mit Lenalidomid (25 mg) haben Niesvizky und Kollegen eine maximal geplante Dosis (MPD) von Carfilzomib von 20/27 mg/m2 mit vielversprechender Sicherheit und Wirksamkeit gezeigt. Die Kombination aus Carfilzomib und Thalidomid ist im Gegensatz zu Lenalidomid praktisch ein günstigeres Regime, das eher für den asiatisch-pazifischen Raum geeignet sein wird.

Studienübersicht

Status

Unbekannt

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Alle Patienten werden die Behandlung über 18 Zyklen (12 Induktionszyklen, 6 Erhaltungszyklen) fortsetzen, es sei denn, es treten unerwünschte Ereignisse auf, die eine vorzeitige Beendigung der Behandlung erfordern. Die Patienten werden hinsichtlich Progression und Überleben bis 1 Jahr nach Abschluss des letzten Zyklus der Induktionstherapie des letzten Patienten nachbeobachtet.

Proteasom-Inhibitoren und IMiDs haben unterschiedliche, aber sich überschneidende Mechanismen der Anti-MM-Aktivität. Im klinischen Umfeld verstärken sowohl Proteasom-Inhibitoren als auch IMiDs die Aktivität von Dexamethason, und es wurde zuvor eine Synergie zwischen dem ersten Proteasom-Inhibitor seiner Klasse, Bortezomib[16], und dem immunmodulatorischen Medikament Lenalidomid[17] nachgewiesen. Im Vergleich zu Bortezomib zeigte Carfilzomib eine erhöhte Apoptose in MM-Zelllinien und induziert sowohl bei Bortezomib-naiven als auch bei resistenten Patienten eine hohe ORR.

Wir gehen davon aus, dass Carfilzomib eine synergistische Anti-Myelom-Aktivität induziert, wenn es mit dem ersten immunmodulatorischen Medikament seiner Klasse, Thalidomid, und Dexamethason kombiniert wird. Thalidomid ist ein billigeres immunmodulatorisches Medikament, das im Vergleich zu Lenalidomid im asiatisch-pazifischen Raum besser zugänglich ist. Dies macht die Kombination aus Carfilzomib, Thalidomid und Dexamethason zu einer praktikableren Salvage-Option für Patienten in dieser Region.

In der Studie PX-171-006 induzierte die Kombination Carfilzomib-Lenalidomid und Dexamethason bei 59 % der Patienten eine CR/VGPR. Die Höchstdosis von Carfilzomib pro Protokoll (27 g/m2) wurde sicher zusammen mit der vollen Dosis Lenalidomid (25 mg p.o. täglich an den Tagen 1–21 alle 28 Tage) und Dexamethason (40 mg p.o. wöchentlich) angewendet, und die MTD von Carfilzomib wurde nicht erreicht.

Carfilzomib 56 mg/m2 war in Phase-II-Studien verträglich und induzierte ein dauerhaftes Ansprechen bei Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Myelom. Es wird nicht erwartet, dass sich die häufigsten Nebenwirkungen von Grad 3/4, Lymphopenie (43 %), Thrombozytopenie (32 %), Bluthochdruck (25 %) und Pneumonie (18 %), signifikant mit den erwarteten Nebenwirkungen von Thalidomid überschneiden [15]. .

Wir werden Carfilzomib 20/56 mg pro m2 in Kombination mit Thalidomid 100 mg täglich und Dexamethason 40 mg wöchentlich kombinieren. Die Begründung für die Dosiseskalation von Carfilzomib auf 56 mg/m2 basiert auf zwei Befunden: a) die Dosiseskalation von 20/56 mg/m2 wurde in der PX-171-007-Studie gut vertragen und b) bei Carfilzomib 20 wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet /27 mg/m2 in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten mit RRMM, die in den Studien PX-171-006 und PX-171-009 stark vorbehandelt waren. Der Grund für die Zuordnung einer gleichen Anzahl von Patienten zwischen den ALLG-Standorten und den AMN-Standorten besteht darin, Verzerrungen in Bezug auf potenzielle biologische Unterschiede zwischen Patienten in Asien und Australien/Neuseeland zu vermeiden.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

100

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Hongkong
      • Hong Kong, Hongkong
        • Noch keine Rekrutierung
        • Queen Mary Hospital
  • Korea, Republik von
      • South Korea, Korea, Republik von
        • Noch keine Rekrutierung
  • Singapur
      • Singapore, Singapur
        • Rekrutierung
        • National University Hospital
  • Taiwan
      • Taipei, Taiwan
        • Noch keine Rekrutierung
        • National Taiwan University

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

21 Jahre bis 99 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Männliche und weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren
  2. Rezidiviertes und/oder refraktäres multiples Myelom bei Studieneintritt.

  3. Die Patienten müssen ein auswertbares multiples Myelom mit mindestens einem der folgenden Merkmale haben (innerhalb von 21 Tagen vor der Registrierung beurteilt):

    1. Serum M-Protein ≥ 5 g/L, oder
    2. M-Protein im Urin ≥ 200 mg/24 Stunden oder Bei Patienten ohne nachweisbares M-Protein im Serum oder Urin, freie Leichtkette (SFLC) im Serum > 100 mg/l (beteiligte leichte Kette) und abnormales k/l-Verhältnis im Serum oder For IgA-Patienten, deren Erkrankung nur durch quantitatives Immunglobulin im Serum (qIgA) ≥ 7500 mg/l (7,5 g/l) zuverlässig gemessen werden kann.
  4. Erhielt ein, aber nicht mehr als drei vorherige Behandlungsschemata oder Therapielinien für multiples Myelom. (Eine Induktionstherapie gefolgt von einer Stammzelltransplantation und einer Konsolidierungs-/Erhaltungstherapie wird als eine Therapielinie betrachtet).
  5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
  6. Angemessene Leberfunktion innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung mit Bilirubin < 1,5-mal die obere Grenze des Normalwerts (ULN) und Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) < 3-mal die ULN.
  7. LVEF ≥ 40 %.
  8. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm3 (oder 1000 Zellen/l) innerhalb von 21 Tagen vor der Registrierung. Das Screening von ANC sollte für ≥ 1 Woche unabhängig von der Wachstumsfaktorunterstützung sein.
  9. Thrombozytenzahl ≥ 50.000 Zellen/mm3 (≥ 30.000 Zellen/mm3, wenn die Myelombeteiligung im Knochenmark > 50 % beträgt) innerhalb von 21 Tagen vor der Registrierung. Die Patienten sollten mindestens 1 Woche vor dem Erhalt der Screening-Thrombozytenzahl keine Thrombozytentransfusionen erhalten haben.
  10. Berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance (CrCl) von ≥ 15 ml/min innerhalb von 21 Tagen vor der Registrierung. Die Berechnung sollte auf der Formel von Cockcroft und Gault basieren (Anlage 3)
  11. Schriftliche Einverständniserklärung in Übereinstimmung mit föderalen, lokalen und institutionellen Richtlinien.
  12. Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen innerhalb von 21 Tagen vor der Registrierung einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben und sich bereit erklären, während und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Arzneimittels eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
  13. Männliche Patienten müssen während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden, wenn sie mit einem FCBP sexuell aktiv sind.

Ausschlusskriterien:

  1. Chemotherapie mit zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen Krebstherapeutika innerhalb von 21 Tagen vor der Registrierung, mit Ausnahme von Dexamethason bis zu 160 mg oder Äquivalent alle 4 Wochen.
  2. Vorherige Behandlung mit Carfilzomib.
  3. Fokale Strahlentherapie innerhalb von 7 Tagen vor der Anmeldung. Strahlentherapie in einem ausgedehnten Feld mit einem erheblichen Knochenmarkvolumen innerhalb von 21 Tagen vor der Registrierung (d. h. die vorherige Bestrahlung muss weniger als 30 % des Knochenmarks betragen haben).
  4. Aktive dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III bis IV), symptomatische Ischämie oder Überleitungsstörungen, die nicht durch herkömmliche Interventionen kontrolliert werden können. Myokardinfarkt innerhalb von vier Monaten vor der Registrierung.
  5. Akute aktive Infektion, die innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung systemische Antibiotika, antivirale (außer antivirale Therapie gegen Hepatitis B) oder Antimykotika erfordert.
  6. Bekanntermaßen HIV-seropositiv und/oder unbehandelte Hepatitis B (Patienten mit Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] und Core-Antikörper [HBcAb] kommen in Frage, wenn sie eine adäquate antivirale Therapie gegen Hepatitis B erhalten).
  7. Patienten mit bekannter Zirrhose.
  8. Aktive Malignität, die voraussichtlich innerhalb eines Jahres eine Behandlung mit Chemotherapie erfordert oder zu einer Lebenserwartung von weniger als einem Jahr führt.
  9. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen.
  10. Bekannte Vorgeschichte einer Allergie gegen Captisol (ein Cyclodextrin-Derivat, das zur Solubilisierung von Carfilzomib verwendet wird)
  11. Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Carfilzomib, Velcade, Bor oder Mannitol.
  12. Patienten mit Pleuraergüssen, die eine Thorakozentese erfordern, oder Aszites, die eine Parazentese innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung erfordern.
  13. Signifikante Neuropathie (Grad 3-4 oder Grad 2 mit Schmerzen) innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung.
  14. Jede andere klinisch signifikante medizinische Erkrankung oder psychiatrische Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes die Einhaltung des Protokolls oder die Fähigkeit eines Patienten, eine Einverständniserklärung abzugeben, beeinträchtigen kann.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Carfilzomib, Thalidomid und Dexamethason
Arzneimittel: Carfilzomib, Thalidomid und Dexamethason

Carfilzomib wird an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16 in einem 4-Wochen-Zyklus (28 Tage) während der Induktionszyklen 1-12 verabreicht, gefolgt von den Tagen 1, 2, 15, 16 in einem 4-Wochen-Zyklus während der Erhaltungszyklen 13–18 (Abschnitt 4.0) Dexamethason, 40 mg p.o., wird an den Tagen 1, 8, 15, 22 in einem 4-wöchigen Zyklus während der Induktionszyklen 1–12, gefolgt von den Tagen 1, 15, in einem 4-wöchigen Zyklus verabreicht. Wochenzyklus während der Wartungszyklen 13-18.

Thalidomid, 100 mg p.o., wird nur während der Induktionszyklen 1–12 täglich verabreicht.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: 5 Jahre oder bis zum Fortschreiten der Krankheit
Zur Beurteilung des progressionsfreien Überlebens (PFS) bei Patienten mit RRMM, die 1 bis 3 vorherige Therapielinien erhalten haben, die mit einer Kombination aus Carfilzomib, Thalidomid und Dexamethason (CaTD) behandelt wurden
5 Jahre oder bis zum Fortschreiten der Krankheit

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der von unerwünschten Ereignissen betroffenen Teilnehmer
Zeitfenster: Baseline bis zu 4 Wochen nach der letzten Dosis der Verabreichung des Studienmedikaments
Ein UE ist ein unerwünschtes medizinisches Ereignis, das dem Studienmedikament bei einem Teilnehmer zugeschrieben wird, der das Studienmedikament erhalten hat. Ein SUE war ein UE, das zu einem der folgenden Ergebnisse führte oder aus einem anderen Grund als signifikant erachtet wurde: Tod; anfänglicher oder verlängerter stationärer Krankenhausaufenthalt; lebensbedrohliche Erfahrung (unmittelbare Sterbegefahr); anhaltende oder erhebliche Behinderung/Unfähigkeit; angeborene Anomalie.
Baseline bis zu 4 Wochen nach der letzten Dosis der Verabreichung des Studienmedikaments
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: 5 Jahre
Definiert als die Dauer vom Beginn der Behandlung (C1D1) bis zum Tod jeglicher Ursache.
5 Jahre
Gesamtansprechrate (ORR)
Zeitfenster: jederzeit vom Beginn der Behandlung bis zum Ende der Studienbasislinie bis zum Fortschreiten der Krankheit, nicht beherrschbaren unerwünschten Ereignissen oder Tod, je nachdem, was zuerst eintritt, ungefähr bis zu 3 Jahre
Prozentsatz der aufgenommenen Patienten, die basierend auf den Kriterien der International Myeloma Working Group ein vollständiges Ansprechen (CR) oder ein stringentes vollständiges Ansprechen (sCR) oder ein sehr gutes teilweises Ansprechen (VGPR) oder ein teilweises Ansprechen (PR) erreichen
jederzeit vom Beginn der Behandlung bis zum Ende der Studienbasislinie bis zum Fortschreiten der Krankheit, nicht beherrschbaren unerwünschten Ereignissen oder Tod, je nachdem, was zuerst eintritt, ungefähr bis zu 3 Jahre
Reaktionsdauer (DOR)
Zeitfenster: 5 Jahre
Definiert als die Dauer von der ersten Reaktion bis zum Zeitpunkt der Progression. Die Dauer des Ansprechens wird durch Todesfälle aufgrund anderer Ursachen als der Progression zensiert
5 Jahre
Zeit bis zur Progression (TTP)
Zeitfenster: 5 Jahre
Definiert als die Dauer vom Beginn der Behandlung (C1D1) bis zur Krankheitsprogression oder zum Rückfall, basierend auf den IMWG-Kriterien, wobei Todesfälle aufgrund anderer Ursachen als der Progression zensiert werden
5 Jahre
Lebensqualität der Behandlungsteilnehmer
Zeitfenster: Ungefähr 3 Jahre
Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HR-QOL) wird mit dem europäisch standardisierten Instrument EuroQoL EQ-5D-5L gemessen
Ungefähr 3 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National University Hospital, Singapore

Mitarbeiter

Celgene
International Myeloma Foundation
The Australasian Leukaemia & Lymphoma Group (ALLG)

Ermittler

  • Hauptermittler: Wee Joo Chng, National University Hospital, Singapore

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

13. September 2017

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. Juni 2019

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. Juni 2022

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

13. April 2017

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

3. Mai 2017

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

4. Mai 2017

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

6. November 2017

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

1. November 2017

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2017

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • AMN002

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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