DTaP-IPV-Hibワクチン接種の適時性は、1歳前のアトピー性皮膚炎の発症に影響しますか?

ジフテリア、破傷風、および百日咳（DTP）に対する非生ワクチンは、その疾患特異的効果に加えて、いわゆる非特異的効果があり、ワクチンとは無関係の病原体に対する耐性に影響を与える可能性があり、過剰な死亡率をもたらす可能性があることがわかっています。および罹患率（Aaby et al。、2014）。 これらの免疫修飾効果は、免疫学的感受性の増加を通じてアトピー性皮膚炎の発症に影響を与える可能性があります (Nilsson、Gruber、Granstrom、Bjorksten、および Kjellman、1998)。 オーストラリアの最近の研究では、ジフテリア、破傷風、および無細胞百日咳（DTaP）を含むワクチンの初回接種による予防接種の遅延が、湿疹の減少と関連していることがわかりました（aOR：0.57; 95％CI：0.34-0.97、 P = 0.04) およびアトピー性皮膚炎に対する薬物使用の減少 (aOR: 0.45; 95% CI: 0.24-0.83, P = 0.01)(Kiraly et al., 2016)。 本研究は、上記の発見を検証し、1997 年から 2012 年の間に生まれたデンマークの子供たちの 1 歳前のアトピー性皮膚炎の発症に対する DTaP-IPV-Hib (PCV の有無にかかわらず) によるワクチン接種の適時性の影響を調査することを目的としています。 1997 年から 2012 年まで、デンマークの子供たちは、DTaP-IPV-Hib の 1 回目、2 回目、3 回目の投与をそれぞれ 3、5、12 か月目に受ける予定でした。

一次調査:

研究課題 1.a DTaP-IPV-Hib の初回投与によるワクチン接種の遅延 (生後 4 ヶ月以降のワクチン接種) は、生後 4 ヶ月から 12 ヶ月を含まないまでのアトピー性皮膚炎の発症リスクの低下と関連していますか?生後4ヶ月前にDTaP-IPV-Hibの初回投与を受けた場合と比較して?

二次調査:

リサーチクエスチョン1.b 適時に DTaP-IPV-Hib の 1 回目の接種 (生後 4 か月前にワクチン接種) を受けた小児では、DTaP-IPV-Hib の 2 回目の接種 (生後 6 か月以降に接種) による予防接種が遅れ、リスクが低下します。 DTaP-IPV-Hib の 2 回目の投与と比較して、生後 6 ヶ月から 12 ヶ月を含まないまでのアトピー性皮膚炎の発症の割合は?

研究課題 2. DTaP-IPV-Hib の投与は、ワクチン接種を受けていない場合と比較して、生後 3 か月から 8 か月までのアトピー性皮膚炎の発症に関連していますか?

データ評価 アトピー性皮膚炎の発症とワクチン接種状況に関する情報は、ベースライン（生後 4 か月（研究課題 1.a.）、生後 6 か月（研究課題 1.b.））、生後 3 か月（研究課題 1.b.）で評価されます。質問 2.)) およびフォローアップを通じて (1 歳まで)。 交絡因子情報は、すべての分析で生後 3 か月で評価されます。

アトピー性皮膚炎の発症は、「９． アウトカム指標」は、アウトカム評価の最後の年齢（この研究では1歳）から1年後までの処方と入院に関する情報を使用して症例を確認します。 したがって、子供は、追跡調査終了時の年齢に 1 歳を加えた 2 歳になるまで生きていて、デンマークに住んでいる必要があります。

デンマークの国民登録簿には、幅広い健康および社会的要因に関する個人レベルの情報が含まれています。 デンマークで生まれたすべての子供は、出生時に固有の個人識別番号 (ID) を受け取ります。 ID を使用して、個々のレベルで異なるレジスターからの情報をリンクすることができます。

交絡因子:

調査官は、デンマークのレジスターからの潜在的な交絡因子に関する情報を保持しようとします。 潜在的な交絡因子は生後 3 か月で評価され、調整された分析に含まれます。

性別、出生の季節、死亡、移住、親の身元、兄弟の身元、正確な住所に関する情報は、デンマークの市民登録システムから取得されます。 調査員は、親の身元に関する情報を使用して、すべての子供をその両親に関連付け、両親の出生地、片親、および家庭内の子供の数に関する情報を取得します。 調査官はさらに、子供が住んでいる市町村に関する情報に基づいて、人口密度に関する情報を導き出します。 親と兄弟の身元に関する情報は、アトピー性皮膚炎の家族歴に関する情報を子供に関連付けるために使用されます。 アトピー性皮膚炎は、「９． 結果測定」。

変数;帝王切開、早産、出生時体重、および妊娠中の母親の喫煙は、デンマークのすべての生児および死産に関する情報を含むデンマーク医療出生登録簿から取得されます。 抗生物質の使用は、デンマーク国民処方登録簿に記録されています。 慢性疾患に関する情報は、デンマークの国立患者登録簿から取得されます。 世帯収入は、デンマークの個人収入と送金の記録から取得されます。

母親の最高教育は、デンマークの教育登録簿から取得されます。

データセットには、交絡因子に関するほぼ完全な情報が含まれていると予想されます。 したがって、交絡因子情報が欠落している子供は、完全な研究集団の無視できる割合を構成すると予想されるため、研究者は完全な症例分析のみを行うことを目指しています.

研究課題 1.a +1.b の統計モデル。ワクチン接種のタイミングの影響の調査。

PCV の有無にかかわらず、DTaP-IPV-Hib の 1 回目と 2 回目の投与のタイミングの影響を調査するために、2 値回帰モデルを使用して、ベースラインからアトピー性皮膚炎を発症する調整済み相対リスクを推定します (分類されたタイムリーなワクチン接種の年齢)。 1歳まで、タイムリーにワクチン接種された子供と比較して、ワクチン接種が遅れました。 分析には、上記の潜在的な交絡因子がすべて含まれます。 関連する場合、絶対的なリスクの違いが報告されます。

一次調査のための意図されたサブグループと感度分析 (リサーチクエスチョン 1.a)

以下は、事前に特定された関連するサブグループと感度分析を示しています。 関連する場合は、データ分析で明らかになった潜在的な傾向を追求する目的で、追加の分析が含まれます。

1. 性差効果 ワクチンの性差による非特異的効果 (Aaby et al., 2014) およびワクチン接種の遅延に伴う性差アトピー感作 (Kiraly et al., 2016)。

2. さらなるサブグループ分析

   • PCVワクチン接種による効果改変。 PCV は、この調査期間中にデンマークのワクチン接種スケジュールに登録されました。 したがって、DTaP-IPV-Hib の潜在的な NSE が PCV の受信に応じて変化するかどうかが調査されます。
   • 効果変更の探索的分析。
   • 最初に生まれた子供のみを含むサブグループ分析。年長の兄弟を持つ子供の親は、AD に精通している可能性があり、その結果、ヘルスケアを求める行動の頻度が低くなる可能性があります。 年長の兄弟を持つ子供の親は、自身も AD を患っており、さらに、兄弟の AD の以前の症例の治療から家庭に処方薬を持っている可能性があります。 したがって、疾患別の処方箋に基づいて分類された AD の症例は、親がその子供のために新しい処方箋を取得しない場合、誤分類される可能性があります。

3. 感度分析

   • 1歳未満のDTaP-IPV-Hibを持たない子供を含めることによって結果が影響を受けるかどうかを調査するための感度分析。
   • 逆因果関係の調査: アトピー性皮膚炎の存在がその後のワクチン接種の遅延と関連しているかどうかを調査するために、Cox 回帰が実施されます。
   • 陰性対照の結果/暴露を含める;同様の研究では、確認バイアスのリスクがある可能性が疑われています。これにより、ワクチン接種が遅れた子供の親は、一般的にヘルスケアを求める行動が低い親を表し、その結果、子供の AD 診断レベルが低下する可能性があります。 . この潜在的な測定されていない交絡因子に対応するために、研究者は、関連する陰性対照の暴露または結果を特定しようとします。これは、この測定されていない交絡因子からの潜在的な干渉の強さを示すのに役立ちます。

研究課題 2 の調査のための統計モデル。 PCVの有無にかかわらず、DTaP-IPV-Hibのワクチン接種を受けた場合と、ワクチンを受けていない場合の効果の調査。

ワクチン接種を受けていない場合と比較したDTaP-IPV-Hibのワクチン接種の効果を調査するために、根底にある時間としての年齢によるCox比例ハザード回帰を使用して、DTaP-IPVのワクチン接種を受けた子供のアトピー性皮膚炎発症の調整済みHRを推定します。 -予防接種を受けていない子供と比較した Hib。 ワクチン接種状況は、予定されたワクチン接種時 (生後 3 か月) から評価され、未接種および接種済みのカテゴリーで時間依存変数として設定されます。

予防接種の状況は時間依存変数として含まれているため、予防接種を受けていない子供のグループは、予防接種を受けるにつれて時間とともに本質的に小さくなります。 十分なグループサイズを確保するために、子供は生後8か月までしか追跡されません.

モデルには、上記の特定された潜在的な交絡因子がすべて含まれます。 すべての共変量は固定変数として含まれ、ベースライン (生後 3 か月) で評価されます。

比例ハザードの仮定を検討します。

Cox 回帰の感度分析

- 診断の遅れ;アトピー性皮膚炎は、子供が患部の皮膚を引っ掻くまで明らかになりません。 さらに、親がこれが過ぎ去ったものではないことに気づき、子供を医者に連れて行くまでに数週間から数ヶ月かかる場合があります. したがって、AD の実際の発症は、医療専門家による診断日または特定疾患の処方箋の受領日の数週間または数か月前である可能性が非常に高いです。 この遅延により、鑑別誤分類のリスクがあり、それによってADの症例が誤ってワクチン接種された暴露群に起因する可能性があります。 感度分析では、ADアルゴリズムに従って発症前にAD発症日を設定することにより、この遅延を説明します。 症状の発症から処方薬の受け取りまたは病院への紹介までのおおよその遅れに関する専門家の洞察を得るために、一次医療施設に連絡します。