Czy terminowość szczepienia DTaP-IPV-Hib wpływa na rozwój atopowego zapalenia skóry przed ukończeniem 1 roku życia?

Stwierdzono, że nieżywa szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (DTP) oprócz swoistych skutków dla choroby może mieć tak zwane skutki niespecyficzne, które mogą wpływać na oporność na patogeny niepowiązane ze szczepionką, powodując nadmierną śmiertelność i zachorowalności (Aaby i in., 2014). Te efekty immunomodyfikujące mogą wpływać na rozwój atopowego zapalenia skóry poprzez zwiększoną wrażliwość immunologiczną (Nilsson, Gruber, Granstrom, Bjorksten i Kjellman, 1998). Niedawne badanie przeprowadzone w Australii wykazało, że opóźnione szczepienie pierwszą dawką szczepionki zawierającej błonicę, tężec i bezkomórkowy krztusiec (DTaP) wiąże się ze zmniejszeniem wyprysku (aOR: 0,57; 95% CI: 0,34-0,97, p = 0,04) i zmniejszone stosowanie leków przeciw atopowemu zapaleniu skóry (aOR: 0,45; 95% CI: 0,24-0,83, P = 0,01) (Kiraly i in., 2016). Niniejsze badanie ma na celu sprawdzenie powyższego stwierdzenia i zbadanie wpływu terminowości szczepienia DTaP-IPV-Hib (z PCV lub bez) na rozwój atopowego zapalenia skóry przed ukończeniem 1 roku życia wśród duńskich dzieci urodzonych w latach 1997-2012. Od 1997 do 2012 roku dzieci w Danii miały otrzymać pierwszą, drugą i trzecią dawkę DTaP-IPV-Hib odpowiednio w wieku 3, 5 i 12 miesięcy.

Dochodzenie podstawowe:

Pytanie badawcze 1.a Czy opóźnione szczepienie pierwszą dawką DTaP-IPV-Hib (szczepienie w 4. miesiącu życia lub później) wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem rozwoju atopowego zapalenia skóry od 4. miesiąca życia do 12. miesiąca życia w porównaniu z otrzymaniem pierwszej dawki DTaP-IPV-Hib przed 4 miesiącem życia?

Badania wtórne:

Pytanie badawcze 1.b Wśród dzieci, które otrzymały terminowo pierwszą dawkę DTaP-IPV-Hib (szczepienie przed ukończeniem 4. rozwoju atopowego zapalenia skóry od 6 miesiąca życia do 12 miesiąca życia w porównaniu z otrzymaniem drugiej dawki DTaP-IPV-Hib przed 6 miesiącem życia?

Pytanie badawcze 2. Czy podanie szczepionki DTaP-IPV-Hib wiąże się z rozwojem atopowego zapalenia skóry od 3. miesiąca życia do 8. miesiąca życia w porównaniu z nieszczepionymi?

Ocena danych Informacje o rozwoju atopowego zapalenia skóry i statusie szczepień ocenia się na początku życia (czyli w wieku 4 miesięcy (pytanie badawcze 1.a.), 6 miesięcy (pytanie badawcze 1.b.) i 3 miesięcy (pytanie badawcze 1.b.) pytanie 2.)) oraz poprzez obserwację (do 1 roku życia). Informacje o czynnikach zakłócających są oceniane w wieku 3 miesięcy dla wszystkich analiz.

Rozwój atopowego zapalenia skóry ocenia się według algorytmu opisanego szczegółowo w punkcie „9. Miary wyniku”, który wykorzystuje informacje o receptach i hospitalizacjach do jednego roku po ostatnim wieku oceny wyniku (1 rok w tym badaniu) w celu potwierdzenia przypadku. Dzieci muszą zatem żyć i mieszkać w Danii do 2 lat reprezentatywnego dla wieku na koniec obserwacji plus 1 rok.

Duńskie rejestry krajowe zawierają informacje na poziomie indywidualnym dotyczące szerokiego zakresu czynników zdrowotnych i społecznych. Każde dziecko urodzone w Danii otrzymuje przy urodzeniu niepowtarzalny osobisty numer identyfikacyjny (ID), który towarzyszy mu przez całe życie. Za pomocą identyfikatora możliwe jest powiązanie informacji z różnych rejestrów na poziomie indywidualnym.

Zakłócenia:

Śledczy będą starali się zachować informacje o potencjalnych czynnikach zakłócających z duńskich rejestrów. Potencjalne czynniki zakłócające zostaną ocenione w wieku 3 miesięcy i uwzględnione w dostosowanych analizach.

Informacje na temat płci, pory roku urodzenia, zgonu, emigracji, tożsamości rodziców, tożsamości rodzeństwa oraz dokładnego adresu zostaną uzyskane z duńskiego systemu ewidencji ludności. Śledczy wykorzystają informacje na temat tożsamości rodziców, aby powiązać każde dziecko z rodzicami i uzyskać informacje na temat pochodzenia rodziców, samotnego rodzicielstwa i liczby dzieci w gospodarstwie domowym. Badacze będą ponadto uzyskiwać informacje o gęstości zaludnienia na podstawie informacji o gminie, w której mieszka dziecko. Informacje na temat tożsamości rodzica i rodzeństwa zostaną wykorzystane do powiązania informacji o historii rodzinnej atopowego zapalenia skóry z dzieckiem. Atopowe zapalenie skóry klasyfikuje się zgodnie z algorytmem opisanym szczegółowo w punkcie „9. Mierniki rezultatu".

zmienne; cesarskie cięcie, poród przedwczesny, masę urodzeniową i palenie przez matkę w czasie ciąży uzyskano z duńskiego medycznego rejestru urodzeń, który zawiera informacje na temat wszystkich urodzeń żywych i martwych w Danii. Stosowanie antybiotyków jest odnotowane w duńskim krajowym rejestrze recept. Informacje na temat chorób przewlekłych uzyskuje się z duńskiego krajowego rejestru pacjentów. Dochód gospodarstwa domowego uzyskuje się z duńskich rejestrów dochodów osobistych i płatności transferowych.

Najwyższe wykształcenie matek uzyskuje się z duńskich rejestrów edukacyjnych.

Oczekuje się, że zbiór danych będzie zawierał niemal kompletne informacje na temat czynników zakłócających. W związku z tym oczekuje się, że dzieci z brakującymi informacjami o czynniku zakłócającym stanowią znikomą część całej badanej populacji, dlatego też badacze dążą do przeprowadzenia wyłącznie pełnych analiz przypadków.

Model statystyczny dla pytania badawczego 1.a +1.b; badanie wpływu terminu szczepienia.

W celu zbadania wpływu czasu podania pierwszej i drugiej dawki szczepionki DTaP-IPV-Hib z PCV lub bez PCV, zostanie zastosowany model regresji binarnej w celu oszacowania skorygowanego względnego ryzyka rozwoju atopowego zapalenia skóry od wartości wyjściowej (wiek, w którym należy sklasyfikować terminowe szczepienie). do pierwszego roku życia, wśród dzieci zaszczepionych z opóźnieniem w porównaniu z dziećmi zaszczepionymi terminowo. Analiza obejmie wszystkie wyżej wymienione potencjalne czynniki zakłócające. Bezwzględne różnice ryzyka zostaną podane w stosownych przypadkach.

Przewidywana analiza podgrup i wrażliwości dla badania podstawowego (pytanie badawcze 1.a)

Poniżej przedstawiono wcześniej zidentyfikowane istotne podgrupy i analizy wrażliwości. W stosownych przypadkach dołączona zostanie dodatkowa analiza mająca na celu śledzenie potencjalnych tendencji ujawnionych w analizie danych.

1. Efekt różnicujący płeć Dane zostaną przeanalizowane pod kątem modyfikacji efektu ze względu na płeć z powodu dowodów na niespecyficzne skutki szczepionek zależne od płci (Aaby i in., 2014), a także zależne od płci uczulenie atopowe związane z opóźnionym szczepieniem (Kiraly i in., 2016).

2. Dalsze analizy podgrup

   • Modyfikacja efektu przez szczepienie PCV. PCV został włączony do duńskiego kalendarza szczepień w latach tego badania. W związku z tym zostanie zbadane, czy potencjalne NSE DTaP-IPV-Hib różnią się w zależności od przyjmowania PCV.
   • Eksploracyjna analiza modyfikacji efektu.
   • Analiza podgrup, która obejmuje tylko pierworodne dzieci; Rodzice dzieci ze starszym rodzeństwem mogą być bardziej zaznajomieni z AD, co może skutkować rzadszymi zachowaniami związanymi z poszukiwaniem opieki zdrowotnej. Rodzice dzieci ze starszym rodzeństwem, którzy sami chorowali na AD, mogą dodatkowo mieć w domu leki na receptę pochodzące z leczenia wcześniejszych przypadków AD wśród rodzeństwa. W związku z tym przypadki AD sklasyfikowane na podstawie recept na daną chorobę mogą zostać błędnie sklasyfikowane, jeśli rodzice nie otrzymają nowej recepty dla tego dziecka.

3. Analizy wrażliwości

   • Analiza wrażliwości w celu zbadania, czy na wyniki ma wpływ włączenie dzieci bez DTaP-IPV-Hib przed 1 rokiem życia.
   • Badanie odwrotnej przyczyny: zostanie przeprowadzona regresja Coxa w celu zbadania, czy obecność atopowego zapalenia skóry jest związana z późniejszym opóźnionym szczepieniem.
   • Włączenie wyniku kontroli negatywnej/narażenia; W podobnych badaniach podejrzewano, że może istnieć ryzyko błędu w ustaleniu, w którym rodzice dzieci, które opóźniają szczepienie, reprezentują rodziców o ogólnie niższym zachowaniu związanym z poszukiwaniem opieki zdrowotnej, co może skutkować niższym poziomem diagnozy AZS wśród ich dzieci . Aby uwzględnić ten potencjalny niezmierzony czynnik zakłócający, badacze będą starali się zidentyfikować odpowiednią ekspozycję lub wynik kontroli negatywnej, co pomoże wskazać siłę potencjalnej interferencji ze strony tego niezmierzonego czynnika zakłócającego.

Model statystyczny do badania pytania badawczego 2; badanie wpływu szczepienia szczepionką DTaP-IPV-Hib z PCV lub bez PCV w porównaniu z nieszczepieniem.

W celu zbadania wpływu szczepienia DTaP-IPV-Hib w porównaniu z nieszczepieniem, regresja proporcjonalnego ryzyka Coxa z wiekiem jako bazowy czas zostanie wykorzystana do oszacowania skorygowanego HR rozwoju atopowego zapalenia skóry wśród dzieci zaszczepionych DTaP-IPV - Hib w porównaniu z dziećmi nieszczepionymi. Status szczepień będzie oceniany od czasu zaplanowanego szczepienia (3 miesiące życia) i ustawiony jako zmienna zależna od czasu z kategoriami nieszczepionych i szczepionych.

Ponieważ status szczepień jest uwzględniany jako zmienna zależna od czasu, grupa nieszczepionych dzieci z natury będzie się zmniejszać z czasem, gdy zostaną zaszczepione. Aby zapewnić wystarczającą liczebność grupy, dzieci będą obserwowane tylko do 8 miesiąca życia.

Model będzie obejmował wszystkie zidentyfikowane potencjalne czynniki zakłócające wymienione powyżej. Wszystkie współzmienne zostaną włączone jako zmienne stałe i ocenione na początku badania (3 miesiące życia).

Zbadane zostanie założenie o proporcjonalnym ryzyku.

Analiza wrażliwości dla regresji Coxa

- Opóźniona diagnoza; Atopowe zapalenie skóry nie ujawnia się, dopóki dziecko nie podrapie chorej skóry. Co więcej, może upłynąć kilka tygodni lub miesięcy, zanim rodzice zdadzą sobie sprawę, że to nie jest coś, co przemija i zabiorą dziecko do lekarza. W związku z tym jest bardzo prawdopodobne, że faktyczny początek AD przypada na tygodnie/miesiące przed datą postawienia diagnozy przez pracowników służby zdrowia lub otrzymania recept na konkretną chorobę. Z powodu tego opóźnienia istnieje ryzyko błędnej klasyfikacji różnicowej, w wyniku której przypadki AZS mogą zostać błędnie przypisane do grupy narażenia na szczepienie. Analiza wrażliwości uwzględni to opóźnienie, ustalając datę wystąpienia AD przed wystąpieniem zgodnie z algorytmem AD. Skontaktujemy się z placówkami podstawowej opieki zdrowotnej w celu uzyskania fachowej wiedzy na temat przybliżonego opóźnienia od wystąpienia objawów do otrzymania leków na receptę lub skierowania do szpitala.