Влияет ли своевременность вакцинации DTaP-IPV-Hib на развитие атопического дерматита в возрасте до 1 года?

Было обнаружено, что неживая вакцина против дифтерии, столбняка и коклюша (АКДС) в дополнение к ее специфическим для заболевания эффектам может иметь так называемые неспецифические эффекты с потенциальной способностью влиять на устойчивость к не связанным с вакциной патогенам, что приводит к повышенной смертности. и заболеваемость (Aaby et al., 2014). Эти иммуномодулирующие эффекты могут влиять на развитие атопического дерматита за счет повышенной иммунологической чувствительности (Nilsson, Gruber, Granstrom, Bjorksten, & Kjellman, 1998). Недавнее исследование, проведенное в Австралии, показало, что отсроченная вакцинация первой дозой вакцины против дифтерии, столбняка и бесклеточного коклюша (DTaP) связана с уменьшением частоты экземы (aOR: 0,57; 95% ДИ: 0,34–0,97, P = 0,04) и снижение использования лекарств против атопического дерматита (aOR: 0,45; 95% CI: 0,24-0,83, P = 0,01) (Kiraly et al., 2016). Настоящее исследование направлено на проверку вышеуказанного вывода и изучение влияния своевременности вакцинации DTaP-IPV-Hib (с или без PCV) на развитие атопического дерматита в возрасте до 1 года среди датских детей, родившихся между 1997 и 2012 годами. С 1997 по 2012 год дети в Дании должны были получить 1-ю, 2-ю и 3-ю дозу DTaP-IPV-Hib в возрасте 3, 5 и 12 месяцев соответственно.

Первичное расследование:

Исследовательский вопрос 1.a Является ли отсроченная вакцинация первой дозой DTaP-IPV-Hib (вакцинация в возрасте 4 месяцев или старше) связана со снижением риска развития атопического дерматита в возрасте от 4 месяцев до 12 месяцев, но не включая его? по сравнению с получением первой дозы DTaP-IPV-Hib в возрасте до 4 месяцев?

Вторичные исследования:

Исследовательский вопрос 1.b Среди детей со своевременным введением 1-й дозы АКДС-ИПВ-Hib (вакцинация до 4-месячного возраста) отсроченная вакцинация второй дозой АКДС-ИПВ-Hib (вакцинация в возрасте 6 месяцев или позже) связана со сниженным риском развития атопического дерматита в возрасте от 6 месяцев и до, но не включая 12-месячный возраст, по сравнению с получением второй дозы DTaP-IPV-Hib до 6-месячного возраста?

Исследовательский вопрос 2. Связано ли получение вакцины DTaP-IPV-Hib с развитием атопического дерматита в возрасте от 3 месяцев и до 8-месячного возраста, но не включая его, по сравнению с отсутствием вакцинации?

Оценка данных Информация о развитии атопического дерматита и статусе вакцинации оценивается на исходном уровне (то есть в возрасте 4 месяцев (вопрос исследования 1.a.), в возрасте 6 месяцев (вопрос исследования 1.b.) вопрос 2.)) и через последующее наблюдение (до 1 года). Информация о вмешивающихся факторах оценивается в возрасте 3 месяцев для всех анализов.

Развитие атопического дерматита оценивают по алгоритму, подробно описанному в разделе «9. Критерии исхода», в котором для подтверждения случая используется информация о назначении и госпитализации до одного года после последней оценки исхода (1 год в этом исследовании). Таким образом, дети должны быть живы и проживать в Дании до 2-летнего возраста, репрезентативного для возраста на момент окончания наблюдения, плюс 1 год.

Датские национальные регистры содержат информацию на индивидуальном уровне по широкому кругу медицинских и социальных факторов. Каждый ребенок, родившийся в Дании, при рождении получает уникальный личный идентификационный номер (ID), который сопровождает человека на протяжении всей жизни. Используя идентификатор, можно связать информацию из разных регистров на индивидуальном уровне.

Вмешивающиеся факторы:

Следователи будут стремиться сохранить информацию о потенциальных искажающих факторы из датских реестров. Потенциальные искажающие факторы будут оцениваться в возрасте 3 месяцев и включаться в скорректированные анализы.

Информация о поле, времени рождения, смерти, эмиграции, личности родителей, личности братьев и сестер и точном адресе будет получена из Датской системы регистрации актов гражданского состояния. Следователи будут использовать информацию о родителях, чтобы связать каждого ребенка с его родителями и получить информацию о происхождении родителей при рождении, одиноких родителях и количестве детей в домашнем хозяйстве. Кроме того, следователи получат информацию о плотности населения на основе информации о муниципалитете, в котором проживает ребенок. Информация о родителях и родных братьях и сестрах будет использоваться, чтобы связать информацию о семейном анамнезе атопического дерматита с ребенком. Классификация атопического дерматита осуществляется по алгоритму, подробно описанному в разделе «9. Критерии оценки".

переменные; кесарево сечение, преждевременные роды, вес при рождении и курение матери во время беременности получают из Датского медицинского регистра рождений, который содержит информацию обо всех живых и мертворожденных в Дании. Применение антибиотиков регистрируется в Датском национальном регистре рецептов. Информация о хронических заболеваниях получена из Датского национального реестра пациентов. Доход домохозяйства получен из датских регистров личных доходов и трансфертных платежей.

Высшее образование по материнской линии получено из датских регистров образования.

Ожидается, что набор данных будет содержать почти полную информацию о вмешивающихся факторах. Следовательно, ожидается, что дети с отсутствующей искажающей информацией составляют незначительную часть всей исследуемой популяции, поэтому исследователи стремятся проводить только полный анализ случаев.

Статистическая модель для исследовательского вопроса 1.a +1.b; исследование влияния сроков вакцинации.

Для исследования влияния сроков введения первой и второй дозы DTaP-IPV-Hib с PCV или без него будет использоваться модель бинарной регрессии для оценки скорректированного относительного риска развития атопического дерматита по сравнению с исходным уровнем (возраст для категоризированной своевременной вакцинации). до года, среди детей, привитых поздно, по сравнению со своевременно привитыми детьми. Анализ будет включать все упомянутые выше потенциальные искажающие факторы. При необходимости будет сообщено об абсолютной разнице в риске.

Предполагаемая подгруппа и анализ чувствительности для первичного исследования (вопрос исследования 1.a)

Ниже представлены ранее идентифицированные соответствующие подгруппы и анализы чувствительности. При необходимости будет включен дополнительный анализ с целью отслеживания потенциальных тенденций, выявленных в ходе анализа данных.

1. Гендерный дифференциальный эффект Данные будут проанализированы на предмет модификации эффекта в зависимости от пола из-за свидетельств неспецифических эффектов вакцин, различающихся по полу (Aaby et al., 2014), а также атопической сенсибилизации, связанной с половой принадлежностью, связанной с отсроченной вакцинацией (Kiraly et al., 2016).

2. Дальнейший анализ подгрупп

   • Модификация эффекта вакцинацией против ПКВ. PCV был включен в датский календарь прививок в годы проведения этого исследования. Следовательно, будет изучено, варьируются ли потенциальные NSE DTaP-IPV-Hib в зависимости от получения PCV.
   • Исследовательский анализ модификации эффекта.
   • Анализ подгрупп, в который входят только первенцы; Родители детей со старшими братьями и сестрами могут быть более знакомы с БА, что может привести к тому, что они будут реже обращаться за медицинской помощью. Родители детей со старшими братьями и сестрами, которые сами болели атопическим дерматитом, могут дополнительно иметь рецептурные лекарства дома после лечения предыдущих случаев атопического дерматита среди братьев и сестер. Следовательно, случаи БА, классифицированные на основе рецептов для конкретного заболевания, могут быть неправильно классифицированы, если родители не получат новый рецепт для этого ребенка.

3. Анализ чувствительности

   • Анализ чувствительности для изучения того, влияет ли на результаты включение детей без DTaP-IPV-Hib в возрасте до 1 года.
   • Исследование обратной причинности: будет проведена регрессия Кокса, чтобы выяснить, связано ли наличие атопического дерматита с последующей отсроченной вакцинацией.
   • Включение результатов/воздействия отрицательного контроля; В аналогичных исследованиях предполагалось, что может существовать риск систематической ошибки при установлении диагноза, когда родители детей, вакцинация которых была отсрочена, представляют родителей с более низким уровнем обращения за медицинской помощью, что может привести к более низкому уровню диагностики БА среди их детей. . Чтобы приспособиться к этому потенциальному неизмеряемому искажающему фактору, исследователи будут стремиться идентифицировать соответствующее негативное контрольное воздействие или результат, что поможет указать силу потенциального вмешательства со стороны этого неизмеренного искажающего фактора.

Статистическая модель для исследования исследовательского вопроса 2; исследование влияния вакцинации DTaP-IPV-Hib с PCV или без нее по сравнению с отсутствием вакцинации.

Для исследования эффекта вакцинации DTaP-IPV-Hib по сравнению с непривитостью пропорциональная регрессия рисков Кокса с возрастом в качестве базового времени будет использоваться для оценки скорректированного ОР развития атопического дерматита среди детей, вакцинированных DTaP-IPV. -Hib по сравнению с непривитыми детьми. Статус вакцинации будет оцениваться с момента плановой вакцинации (возраст 3 месяца) и устанавливаться как переменная, зависящая от времени, с категориями непривитых и привитых.

Поскольку статус вакцинации включен в качестве переменной, зависящей от времени, группа непривитых детей неизбежно будет уменьшаться со временем по мере их вакцинации. Чтобы обеспечить достаточный размер группы, за детьми будут следить только до 8-месячного возраста.

Модель будет включать все выявленные потенциальные искажающие факторы, перечисленные выше. Все сопутствующие переменные будут включены в качестве фиксированных переменных и оценены на исходном уровне (возраст 3 месяца).

Будет рассмотрено предположение о пропорциональном риске.

Анализ чувствительности для регрессии Кокса

- Запоздалая диагностика; Атопический дерматит не проявляется до тех пор, пока ребенок не расцарапает пораженную кожу. Кроме того, могут пройти недели или месяцы, прежде чем родители осознают, что это не что-то преходящее, и отведут ребенка к врачу. Таким образом, весьма вероятно, что фактическое начало болезни Альцгеймера происходит за несколько недель/месяцев до даты постановки диагноза медицинскими работниками или получения назначений по конкретному заболеванию. Из-за этой задержки существует риск дифференциальной неправильной классификации, в результате чего случаи БА могут быть ложно отнесены к вакцинированной группе воздействия. Анализ чувствительности будет учитывать эту задержку, устанавливая дату начала болезни Альцгеймера до ее начала в соответствии с алгоритмом болезни Альцгеймера. С учреждениями первичной медико-санитарной помощи свяжутся, чтобы получить экспертное представление о примерной задержке от появления симптомов до получения рецептурных лекарств или направления в больницу.