A oportunidade da vacinação DTaP-IPV-Hib afeta o desenvolvimento de dermatite atópica antes de 1 ano de idade?

Verificou-se que a vacina não viva contra difteria, tétano e coqueluche (DTP), além de seus efeitos específicos da doença, pode ter os chamados efeitos não específicos com o potencial de afetar a resistência a patógenos não relacionados à vacina, resultando em mortalidade excessiva e morbidade (Aaby et al., 2014). Esses efeitos imunomodificadores podem afetar o desenvolvimento da dermatite atópica por meio do aumento da sensibilidade imunológica (Nilsson, Gruber, Granstrom, Bjorksten e Kjellman, 1998). Um estudo recente da Austrália descobriu que a vacinação atrasada com a primeira dose da vacina contendo difteria, tétano e coqueluche acelular (DTaP) está associada à redução do eczema (aOR: 0,57; IC 95%: 0,34-0,97, P = 0,04) e redução do uso de medicamentos contra dermatite atópica (aOR: 0,45; IC 95%: 0,24-0,83, P = 0,01)(Kiraly et al., 2016). O presente estudo visa testar o achado acima e investigar o efeito da oportunidade de vacinação com DTaP-IPV-Hib (com ou sem PCV) no desenvolvimento de dermatite atópica antes de 1 ano de idade entre crianças dinamarquesas nascidas entre 1997 e 2012. De 1997 a 2012, as crianças na Dinamarca receberam a 1ª, 2ª e 3ª dose de DTaP-IPV-Hib aos 3, 5 e 12 meses, respectivamente.

Investigação primária:

Questão de pesquisa 1.a O atraso na vacinação com a primeira dose de DTaP-IPV-Hib (vacinação aos 4 meses de idade ou após) está associado a um risco reduzido de desenvolvimento de dermatite atópica dos 4 meses até, mas não incluindo, os 12 meses de idade comparado com receber a primeira dose de DTaP-IPV-Hib antes dos 4 meses de idade?

Investigações secundárias:

Questão de pesquisa 1.b Entre as crianças com uma 1ª dose oportuna de DTaP-IPV-Hib (vacinação antes dos 4 meses de idade), a vacinação atrasada com a segunda dose de DTaP-IPV-Hib (vacinação aos 6 meses de idade ou após) está associada a um risco reduzido de desenvolvimento de dermatite atópica a partir dos 6 meses e até, mas não incluindo, 12 meses de idade em comparação com receber a segunda dose de DTaP-IPV-Hib antes dos 6 meses de idade?

Questão de pesquisa 2. O recebimento de DTaP-IPV-Hib está associado ao desenvolvimento de dermatite atópica de 3 meses até, mas não incluindo 8 meses de idade, em comparação com a não vacinação?

Avaliação de dados As informações sobre o desenvolvimento de dermatite atópica e o estado de vacinação são avaliadas na linha de base (que é 4 meses de idade (questão de pesquisa 1.a.), 6 meses de idade (questão de pesquisa 1.b.) e 3 meses de idade (questão de pesquisa 1.b.) questão 2.)) e por seguimento (até 1 ano de idade). As informações de confusão são avaliadas aos 3 meses de idade para todas as análises.

O desenvolvimento de dermatite atópica é avaliado de acordo com um algoritmo descrito em detalhes em "9. Medidas de resultado", que usa informações sobre prescrições e internações até um ano após a última idade de avaliação do resultado (1 ano de idade neste estudo) para confirmar um caso. As crianças devem, portanto, estar vivas e residindo na Dinamarca até os 2 anos de idade representativos da idade no final do acompanhamento mais 1 ano.

Os registros nacionais dinamarqueses contêm informações individuais sobre uma ampla gama de fatores sociais e de saúde. Cada criança nascida na Dinamarca recebe um número de identificação pessoal (ID) único no nascimento, que acompanha o indivíduo ao longo da vida. Através do ID é possível vincular as informações dos diferentes registros em nível individual.

Confundidores:

Os investigadores procurarão reter informações sobre potenciais fatores de confusão dos registros dinamarqueses. Potenciais fatores de confusão serão avaliados aos 3 meses de idade e incluídos nas análises ajustadas.

Informações sobre sexo, época de nascimento, falecimento, emigração, identidade dos pais, identidade dos irmãos e endereço exato serão obtidas no Sistema de Registro Civil Dinamarquês. Os investigadores usarão informações sobre a identidade dos pais para vincular cada criança a seus pais e obter informações sobre a origem do nascimento dos pais, paternidade solteira e o número de crianças na casa. Além disso, os investigadores obterão informações sobre a densidade populacional com base nas informações do município em que a criança mora. As informações sobre a identidade dos pais e irmãos serão usadas para vincular as informações sobre o histórico familiar de dermatite atópica à criança. A dermatite atópica é categorizada de acordo com o algoritmo descrito em detalhes em "9. Medidas de resultado".

As variáveis; cesariana, parto prematuro, peso ao nascer e tabagismo materno durante a gravidez são obtidos do Registro Médico Dinamarquês de Nascimento, que contém informações sobre todos os nascidos vivos e natimortos na Dinamarca. O uso de antibióticos é registrado no Registro Nacional de Prescrições da Dinamarca. As informações sobre doenças crônicas são obtidas no registro nacional de pacientes dinamarquês. A renda familiar é obtida nos registros dinamarqueses sobre renda pessoal e pagamento de transferência.

A educação materna mais alta é obtida nos registros educacionais dinamarqueses.

Espera-se que o conjunto de dados contenha informações quase completas sobre fatores de confusão. Portanto, espera-se que as crianças com informações de confusão ausentes constituam uma proporção ignorável da população completa do estudo, portanto, os investigadores visam conduzir apenas análises de casos completas.

Modelo estatístico para a questão de pesquisa 1.a +1.b; investigação do efeito do tempo de vacinação.

Para investigação do efeito do tempo da primeira e segunda dose de DTaP-IPV-Hib com ou sem PCV, um modelo de regressão binária será usado para estimar o risco relativo ajustado de desenvolver dermatite atópica a partir da linha de base (idade para vacinação oportuna categorizada) até um ano de idade, entre crianças vacinadas tardiamente em comparação com crianças vacinadas oportunamente. A análise incluirá todos os fatores de confusão potenciais acima mencionados. Diferenças absolutas de risco serão relatadas, se relevantes.

Subgrupo pretendido e análise de sensibilidade para a investigação primária (questão de pesquisa 1.a)

A seguir apresenta um subgrupo relevante previamente identificado e análises de sensibilidade. Se relevante, análises adicionais serão incluídas com o objetivo de buscar possíveis tendências reveladas na análise de dados.

1. Efeito diferencial de sexo Os dados serão analisados ​​quanto à modificação do efeito por sexo devido à evidência de efeitos não específicos diferenciais de sexo de vacinas (Aaby et al., 2014) e também sensibilização atópica diferencial de sexo associada a vacinação atrasada (Kiraly et al., 2016).

2. Outras análises de subgrupo

   • Modificação do efeito pela vacinação com PCV. A PCV foi inscrita no calendário de vacinação dinamarquês durante os anos desta investigação. Assim, será investigado se potenciais NSEs de DTaP-IPV-Hib variam de acordo com o recebimento de PCV.
   • Análise exploratória da modificação do efeito.
   • Análise de subgrupo, que inclui apenas primogênitos; Os pais de crianças com irmãos mais velhos podem estar mais familiarizados com a DA, o que pode resultar em um comportamento de procura de cuidados de saúde menos frequente. Os pais de crianças com irmãos mais velhos, que também tiveram DA, podem ainda ter medicamentos prescritos em casa para o tratamento de casos anteriores de DA entre os irmãos. Assim, os casos de DA categorizados com base em prescrições específicas da doença podem ser classificados erroneamente se os pais não obtiverem uma nova prescrição para aquela criança.

3. Análises de sensibilidade

   • Análise de sensibilidade para investigar se os resultados são afetados pela inclusão de crianças sem DTaP-IPV-Hib antes de 1 ano de idade.
   • Investigação de causalidade reversa: Será realizada uma regressão de Cox para investigar se a presença de dermatite atópica está associada a um atraso subsequente na vacinação.
   • Inclusão de resultado/exposição de controle negativo; Em estudos semelhantes, suspeitou-se que pode haver um risco de viés de apuração, em que os pais de crianças com vacinação atrasada representam pais com um comportamento geral de menor procura por cuidados de saúde, o que pode resultar em níveis mais baixos de diagnóstico de DA entre seus filhos . Para acomodar esse fator de confusão potencial não medido, os investigadores procurarão identificar uma exposição ou resultado de controle negativo relevante, o que ajudará a indicar a força de uma possível interferência desse fator de confusão não medido.

Modelo estatístico para investigação da questão de pesquisa 2; investigação do efeito de ser vacinado com DTaP-IPV-Hib com ou sem PCV em comparação com não vacinado.

Para investigação do efeito de ser vacinado com DTaP-IPV-Hib em comparação com ser não vacinado, uma regressão de riscos proporcionais de Cox com idade como o tempo subjacente será usada para estimar o HR ajustado de desenvolvimento de dermatite atópica entre crianças vacinadas com DTaP-IPV -Hib em comparação com crianças não vacinadas. O estado de vacinação será avaliado a partir do momento da vacinação programada (3 meses de idade) e definido como uma variável dependente do tempo com as categorias não vacinado e vacinado.

Como o status de vacinação é incluído como uma variável dependente do tempo, o grupo de crianças não vacinadas se tornará inerentemente menor com o tempo à medida que forem vacinadas. Para garantir tamanhos de grupo suficientes, as crianças serão acompanhadas apenas até os 8 meses de idade.

O modelo incluirá todos os possíveis fatores de confusão listados acima. Todas as covariáveis ​​serão incluídas como variáveis ​​fixas e avaliadas no início do estudo (3 meses de idade).

A suposição de risco proporcional será examinada.

Análise de sensibilidade para a regressão de Cox

- Diagnóstico tardio; A dermatite atópica não se torna aparente até que a criança tenha coçado a pele afetada. Além disso, pode levar semanas a meses até que os pais percebam que isso não é algo passageiro e levem a criança ao médico. Portanto, é muito provável que o início real da DA ocorra semanas/meses antes da data do diagnóstico pelos profissionais de saúde ou do recebimento de prescrições específicas da doença. Devido a esse atraso, existe o risco de classificação incorreta diferencial, em que os casos de DA podem ser falsamente atribuídos ao grupo de exposição vacinado. Uma análise de sensibilidade será responsável por esse atraso, definindo a data de início do AD antes do início de acordo com o algoritmo AD. As unidades de cuidados de saúde primários serão contactadas para obter informações especializadas sobre o atraso aproximado desde o início dos sintomas até à receção de medicamentos prescritos ou encaminhamento para um hospital.