Heeft de tijdigheid van DTaP-IPV-Hib-vaccinatie invloed op de ontwikkeling van atopische dermatitis vóór de leeftijd van 1 jaar?

Er is ontdekt dat het niet-levende vaccin tegen difterie, tetanus en kinkhoest (DTP) naast zijn ziektespecifieke effecten zogenaamde niet-specifieke effecten kan hebben met de mogelijkheid om de resistentie tegen niet-vaccingerelateerde pathogenen te beïnvloeden, wat resulteert in een hogere mortaliteit en morbiditeit (Aaby et al., 2014). Deze immunomodificerende effecten kunnen de ontwikkeling van atopische dermatitis beïnvloeden door verhoogde immunologische gevoeligheid (Nilsson, Gruber, Granstrom, Bjorksten, & Kjellman, 1998). Een recente studie uit Australië heeft aangetoond dat een uitgestelde vaccinatie met de eerste dosis difterie, tetanus en acellulair pertussis (DTaP)-bevattend vaccin in verband wordt gebracht met verminderd eczeem (aOR: 0,57; 95%-BI: 0,34-0,97, P = 0,04) en verminderd gebruik van medicatie tegen atopische dermatitis (aOR: 0,45; 95% BI: 0,24-0,83, P = 0,01)(Kiraly et al., 2016). De huidige studie heeft tot doel de bovenstaande bevinding te testen en het effect te onderzoeken van de tijdigheid van vaccinatie met DTaP-IPV-Hib (met of zonder PCV) op de ontwikkeling van atopische dermatitis vóór de leeftijd van 1 jaar bij Deense kinderen geboren tussen 1997 en 2012. Van 1997 tot 2012 zouden kinderen in Denemarken de 1e, 2e en 3e dosis DTaP-IPV-Hib krijgen op respectievelijk 3, 5 en 12 maanden.

Primair onderzoek:

Onderzoeksvraag 1.a Is uitgestelde vaccinatie met de eerste dosis DTaP-IPV-Hib (vaccinatie op of na de leeftijd van 4 maanden) geassocieerd met een verminderd risico op ontwikkeling van atopische dermatitis vanaf de leeftijd van 4 maanden tot maar niet inclusief 12 maanden vergeleken met het ontvangen van de eerste dosis DTaP-IPV-Hib vóór de leeftijd van 4 maanden?

Secundaire onderzoeken:

Onderzoeksvraag 1.b Bij kinderen met een tijdige 1e dosis DTaP-IPV-Hib (vaccinatie vóór de leeftijd van 4 maanden), wordt uitgestelde vaccinatie met de tweede dosis DTaP-IPV-Hib (vaccinatie op of na de leeftijd van 6 maanden) geassocieerd met een verlaagd risico van de ontwikkeling van atopische dermatitis vanaf de leeftijd van 6 maanden tot maar niet inclusief de leeftijd van 12 maanden in vergelijking met het ontvangen van de tweede dosis DTaP-IPV-Hib vóór de leeftijd van 6 maanden?

Onderzoeksvraag 2. Is het ontvangen van DTaP-IPV-Hib geassocieerd met de ontwikkeling van atopische dermatitis vanaf een leeftijd van 3 maanden tot maar niet inclusief 8 maanden in vergelijking met niet-gevaccineerd zijn?

Gegevensbeoordeling Informatie over de ontwikkeling van atopische dermatitis en de vaccinatiestatus wordt beoordeeld bij baseline (dat is 4 maanden oud (onderzoeksvraag 1.a.), 6 maanden oud (onderzoeksvraag 1.b.) en 3 maanden oud (onderzoeksvraag 1.b.) vraag 2.)) en via follow-up (tot 1 jaar). Confounder-informatie wordt voor alle analyses beoordeeld op de leeftijd van 3 maanden.

De ontwikkeling van atopische dermatitis wordt beoordeeld volgens een algoritme dat in detail wordt beschreven onder "9. Uitkomstmaten", die informatie gebruikt over voorschriften en ziekenhuisopnames tot één jaar na de laatste leeftijd van uitkomstbeoordeling (1 jaar oud in deze studie) om een ​​casus te bevestigen. Kinderen moeten daarom in Denemarken leven en wonen tot de leeftijd van 2 jaar representatief is voor de leeftijd aan het einde van de follow-up plus 1 jaar.

De Deense nationale registers bevatten informatie op individueel niveau over een breed scala aan gezondheids- en sociale factoren. Elk kind dat in Denemarken wordt geboren, krijgt bij de geboorte een uniek persoonlijk identificatienummer (ID), dat het individu door het leven volgt. Met behulp van het ID is het mogelijk om informatie uit de verschillende registers op individueel niveau te koppelen.

medeoprichters:

De onderzoekers zullen proberen informatie over mogelijke confounders uit de Deense registers te bewaren. Potentiële confounders worden beoordeeld op de leeftijd van 3 maanden en opgenomen in de aangepaste analyses.

Informatie over geslacht, geboorteseizoen, overlijden, emigratie, ouderlijke identiteit, identiteit van broer of zus en het exacte adres wordt verkregen van de Deense Burgerlijke Stand. De onderzoekers zullen informatie over de identiteit van de ouders gebruiken om elk kind aan zijn ouders te koppelen en informatie te verkrijgen over de geboorteplaats van de ouders, het alleenstaande ouderschap en het aantal kinderen in het huishouden. Verder zullen de onderzoekers informatie over de bevolkingsdichtheid afleiden uit informatie over de gemeente waar het kind woont. Informatie over de identiteit van de ouder en broer of zus zal worden gebruikt om informatie over de familiegeschiedenis van atopische dermatitis aan het kind te koppelen. Atopische dermatitis wordt gecategoriseerd volgens het algoritme dat in detail wordt beschreven onder "9. Uitkomstmaten".

De variabelen; keizersnede, vroeggeboorte, geboortegewicht en roken van de moeder tijdens de zwangerschap wordt verkregen uit het Deense medische geboorteregister, dat informatie bevat over alle levend en doodgeborenen in Denemarken. Antibioticagebruik wordt geregistreerd in het Deense nationale receptenregister. Informatie over chronische ziekten wordt verkregen uit het Deense nationale patiëntenregister. Het gezinsinkomen wordt verkregen uit de Deense registers voor persoonlijk inkomen en overdrachtsbetalingen.

Het hoogste onderwijs van de moeder wordt verkregen uit de Deense onderwijsregisters.

De dataset zal naar verwachting bijna volledige informatie over confounders bevatten. Daarom wordt verwacht dat kinderen met ontbrekende confounder-informatie een verwaarloosbaar deel uitmaken van de volledige onderzoekspopulatie, daarom streven de onderzoekers ernaar om alleen volledige casusanalyses uit te voeren.

Statistisch model voor onderzoeksvraag 1.a +1.b; onderzoek naar het effect van timing van vaccinatie.

Voor onderzoek naar het effect van timing van de eerste en tweede dosis DTaP-IPV-Hib met of zonder PCV, zal een binair regressiemodel worden gebruikt om het aangepaste relatieve risico op het ontwikkelen van atopische dermatitis te schatten vanaf de basislijn (leeftijd voor gecategoriseerde tijdige vaccinatie). tot een jaar oud, bij laat gevaccineerde in vergelijking met tijdig gevaccineerde kinderen. De analyse zal alle bovengenoemde potentiële confounders omvatten. Absolute risicoverschillen worden gerapporteerd indien relevant.

Beoogde subgroep- en gevoeligheidsanalyse voor het primaire onderzoek (onderzoeksvraag 1.a)

Het volgende presenteert een priori geïdentificeerde relevante subgroep en gevoeligheidsanalyses. Indien relevant zal aanvullende analyse worden opgenomen met als doel de mogelijke tendensen die in de data-analyse aan het licht zijn gekomen, na te streven.

1. Geslachtsdifferentieel effect Gegevens zullen worden geanalyseerd op effectmodificatie per geslacht vanwege bewijs van geslachtsdifferentiële niet-specifieke effecten van vaccins (Aaby et al., 2014) en ook geslachtsdifferentiële atopische sensibilisatie geassocieerd met vertraagde vaccinatie (Kiraly et al., 2016).

2. Verdere subgroepanalyses

   • Effectmodificatie door PCV-vaccinatie. PCV was gedurende de jaren van dit onderzoek opgenomen in het Deense vaccinatieschema. Daarom zal worden onderzocht of potentiële NSE's van DTaP-IPV-Hib variëren afhankelijk van de ontvangst van PCV.
   • Verkennende analyse van effectmodificatie.
   • Subgroepanalyse, die alleen eerstgeboren kinderen omvat; Ouders van kinderen met oudere broers en zussen zijn mogelijk meer bekend met AD, wat kan resulteren in een minder frequent zorgzoekend gedrag. Ouders van kinderen met oudere broers en zussen, die zelf AD hebben gehad, kunnen verder medicijnen op recept in huis hebben van de behandeling van eerdere gevallen van AD onder de broers en zussen. Vandaar dat gevallen van AD die zijn gecategoriseerd op basis van ziektespecifieke voorschriften, verkeerd kunnen worden geclassificeerd als de ouders geen nieuw recept voor dat kind krijgen.

3. Gevoeligheidsanalyses

   • Gevoeligheidsanalyse om te onderzoeken of de resultaten worden beïnvloed door opname van kinderen zonder DTaP-IPV-Hib vóór de leeftijd van 1 jaar.
   • Onderzoek naar omgekeerde oorzaak: er zal een Cox-regressie worden uitgevoerd om te onderzoeken of de aanwezigheid van atopische dermatitis geassocieerd is met daaropvolgende uitgestelde vaccinatie.
   • Opname van negatieve controle-uitkomst/blootstelling; In vergelijkbare studies werd vermoed dat er een risico bestaat op vaststellingsbias, waarbij ouders van kinderen die laat gevaccineerd zijn, ouders vertegenwoordigen met een algemeen lager zorgzoekgedrag, wat zou kunnen resulteren in lagere niveaus van AD-diagnose bij hun kinderen . Om rekening te houden met deze potentiële niet-gemeten confounder, zullen de onderzoekers proberen een relevante negatieve controleblootstelling of -uitkomst te identificeren, die zal helpen om de sterkte van een mogelijke interferentie van deze niet-gemeten confounder aan te geven.

Statistisch model voor onderzoek van onderzoeksvraag 2; onderzoek naar het effect van gevaccineerd zijn met DTaP-IPV-Hib met of zonder PCV in vergelijking met niet-gevaccineerd zijn.

Voor onderzoek naar het effect van gevaccineerd zijn met DTaP-IPV-Hib in vergelijking met niet-gevaccineerd zijn, zal een Cox proportionele gevarenregressie met leeftijd als onderliggende tijd worden gebruikt om de aangepaste HR te schatten van het ontwikkelen van atopische dermatitis bij kinderen die gevaccineerd zijn met DTaP-IPV -Hib vergeleken met niet-gevaccineerde kinderen. De vaccinatiestatus wordt beoordeeld vanaf het tijdstip van geplande vaccinatie (3 maanden oud) en wordt ingesteld als een tijdsafhankelijke variabele met de categorieën niet-gevaccineerd en gevaccineerd.

Aangezien de vaccinatiestatus als tijdsafhankelijke variabele is opgenomen, zal de groep niet-gevaccineerde kinderen inherent kleiner worden naarmate de tijd verstrijkt naarmate ze worden gevaccineerd. Om voldoende groepsgrootte te verzekeren, worden kinderen slechts tot 8 maanden gevolgd.

Het model zal alle hierboven genoemde geïdentificeerde mogelijke verstorende factoren bevatten. Alle co-variabelen worden opgenomen als vaste variabelen en beoordeeld bij baseline (leeftijd van 3 maanden).

Proportionele gevaaraanname zal worden onderzocht.

Gevoeligheidsanalyse voor de Cox-regressie

- Vertraagde diagnose; Atopische dermatitis wordt pas duidelijk als het kind de aangetaste huid heeft bekrast. Bovendien kan het weken tot maanden duren voordat de ouders beseffen dat dit niet iets is dat voorbijgaat en het kind naar een dokter brengen. Daarom is het zeer waarschijnlijk dat het daadwerkelijke begin van de ziekte van Alzheimer weken/maanden vóór de datum van de diagnose door de beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg of de ontvangst van ziektespecifieke voorschriften ligt. Door deze vertraging bestaat het risico van differentiële misclassificatie, waardoor gevallen van AD ten onrechte kunnen worden toegeschreven aan de gevaccineerde blootstellingsgroep. Een gevoeligheidsanalyse zal deze vertraging verklaren door de datum voor aanvang van AD vast te stellen vóór aanvang volgens het AD-algoritme. Er zal contact worden opgenomen met eerstelijnsgezondheidszorg om deskundig inzicht te krijgen in de geschatte vertraging vanaf het begin van de symptomen tot de ontvangst van voorgeschreven medicijnen of doorverwijzing naar een ziekenhuis.