Påvirker rettidigheden af ​​DTaP-IPV-Hib-vaccination udviklingen af ​​atopisk dermatitis før 1 års alderen?

Det har vist sig, at den ikke-levende vaccine mod difteri, stivkrampe og kighoste (DTP) ud over dens sygdomsspecifikke virkninger kan have såkaldte ikke-specifikke virkninger med potentiale til at påvirke resistens over for vaccine ikke-relaterede patogener, hvilket resulterer i overdødelighed og morbiditet (Aaby et al., 2014). Disse immunmodificerende virkninger kan påvirke udviklingen af ​​atopisk dermatitis gennem øget immunologisk følsomhed (Nilsson, Gruber, Granstrom, Bjorksten, & Kjellman, 1998). En nylig undersøgelse fra Australien viste, at forsinket vaccination med den første dosis difteri, stivkrampe og acellulær Pertussis(DTaP)-holdig vaccine er forbundet med reduceret eksem (aOR: 0,57; 95 % CI: 0,34-0,97, P = 0,04) og reduceret brug af medicin mod atopisk dermatitis (aOR: 0,45; 95 % CI: 0,24-0,83, P = 0,01)(Kiraly et al., 2016). Nærværende undersøgelse har til formål at teste ovenstående fund og undersøge effekten af ​​rettidig vaccination med DTaP-IPV-Hib (med eller uden PCV) på udvikling af atopisk dermatitis før 1 års alderen blandt danske børn født mellem 1997 og 2012. Fra 1997 til 2012 var børn i Danmark planlagt til at modtage 1., 2. og 3. dosis DTaP-IPV-Hib efter henholdsvis 3, 5 og 12 måneder.

Primær undersøgelse:

Forskningsspørgsmål 1.a Er forsinket vaccination med den første dosis DTaP-IPV-Hib (vaccination ved eller efter 4 måneders alderen) forbundet med en reduceret risiko for udvikling af atopisk dermatitis fra 4 måneder og til men ikke inklusive 12 måneders alderen sammenlignet med at få den første dosis DTaP-IPV-Hib før 4 måneders alderen?

Sekundære undersøgelser:

Forskningsspørgsmål 1.b Blandt børn med rettidig 1. dosis DTaP-IPV-Hib (vaccination før 4 måneders alderen) er forsinket vaccination med den anden dosis DTaP-IPV-Hib (vaccination ved eller efter 6 måneders alderen) forbundet med en reduceret risiko af udvikling af atopisk dermatitis fra 6 måneder og indtil men ikke inklusive 12 måneders alderen sammenlignet med modtagelse af anden dosis DTaP-IPV-Hib før 6 måneders alderen?

Forskningsspørgsmål 2. Er modtagelse af DTaP-IPV-Hib forbundet med udvikling af atopisk dermatitis fra 3 måneder og indtil men ikke inklusive 8 måneders alderen sammenlignet med at være uvaccineret?

Datavurdering Information om udvikling af atopisk dermatitis og vaccinationsstatus vurderes ved baseline (som er 4 måneders alderen (forskningsspørgsmål 1.a.), 6 måneders alderen (forskningsspørgsmål 1.b.) og 3 måneders alderen (forskningsspørgsmålet). spørgsmål 2.)) og gennem opfølgning (indtil 1 års alderen). Konfounderoplysninger vurderes ved 3 måneders alderen for alle analyser.

Udvikling af atopisk dermatitis vurderes efter en algoritme beskrevet detaljeret under "9. Resultatmål", som bruger information om recepter og indlæggelser indtil et år efter den sidste alder for udfaldsvurdering (1 år i denne undersøgelse) til at bekræfte et tilfælde. Børn skal derfor være i live og bo i Danmark indtil 2 års alderen, der er repræsentativ for alderen ved opfølgningens ophør plus 1 år.

De danske folkeregistre indeholder oplysninger på individniveau om en lang række sundhedsmæssige og sociale faktorer. Hvert barn født i Danmark får ved fødslen et unikt personnummer (ID), som følger den enkelte gennem livet. Ved hjælp af ID'et er det muligt at sammenkæde oplysninger fra de forskellige registre på individuelt niveau.

Konfoundere:

Efterforskerne vil søge at opbevare oplysninger om potentielle konfoundere fra de danske registre. Potentielle konfoundere vil blive vurderet ved 3 måneders alderen og inkluderet i de justerede analyser.

Oplysninger om køn, fødselsår, dødsfald, emigration, forældreidentitet, søskendes identitet og nøjagtige adresse indhentes fra Folkeregisteret. Efterforskerne vil bruge oplysninger om forældres identitet til at knytte ethvert barn til dets forældre og indhente oplysninger om forældres oprindelse, enlige forældreskab og antallet af børn i husstanden. Efterforskerne vil endvidere udlede oplysninger om befolkningstæthed baseret på oplysninger om den kommune, hvor barnet bor. Oplysninger om forældres og søskendes identitet vil blive brugt til at knytte oplysninger om familiehistorie med atopisk dermatitis til barnet. Atopisk dermatitis er kategoriseret i henhold til algoritmen beskrevet i detaljer under "9. Resultatmål".

Variablerne; Kejsersnit, for tidlig fødsel, fødselsvægt og rygning under graviditeten hentes fra Dansk Medicinsk Fødselsregister, som indeholder oplysninger om alle levende og dødfødte i Danmark. Antibiotikabrug registreres i det danske receptregister. Oplysninger om kronisk sygdom indhentes i det danske folkeregister. Husstandsindkomst hentes fra de danske registre over personlig indkomst og overførselsbetaling.

Mødres højeste uddannelse opnås fra de danske uddannelsesregistre.

Datasættet forventes at indeholde næsten fuldstændig information om konfoundere. Det forventes derfor, at børn med manglende konfounderinformation udgør en ignorerbar del af den samlede undersøgelsespopulation, hvorfor efterforskerne kun sigter efter at udføre komplette case-analyser.

Statistisk model for forskningsspørgsmål 1.a +1.b; undersøgelse af effekten af ​​timing af vaccination.

Til undersøgelse af effekten af ​​timingen af ​​den første og anden dosis af DTaP-IPV-Hib med eller uden PCV, vil en binær regressionsmodel blive brugt til at estimere den justerede relative risiko for at udvikle atopisk dermatitis fra baseline (alder for kategoriseret rettidig vaccination) indtil et års alderen blandt forsinkede vaccinerede sammenlignet med rettidigt vaccinerede børn. Analysen vil omfatte alle ovennævnte potentielle konfoundere. Absolutte risikoforskelle vil blive rapporteret, hvis det er relevant.

Påtænkt undergruppe- og følsomhedsanalyse for den primære undersøgelse (forskningsspørgsmål 1.a)

Det følgende præsenterer en prioriteret identificeret relevant undergruppe og følsomhedsanalyser. Hvis det er relevant, vil yderligere analyse blive inkluderet med det formål at forfølge potentielle tendenser afsløret i dataanalysen.

1. Kønsdifferentiel effekt Data vil blive analyseret for effektmodifikation efter køn på grund af beviser for kønsdifferentielle ikke-specifikke effekter af vacciner (Aaby et al., 2014) og også kønsdifferentiel atopisk sensibilisering forbundet med forsinket vaccination (Kiraly et al., 2016).

2. Yderligere undergruppeanalyser

   • Effektmodifikation ved PCV-vaccination. PCV blev optaget i det danske vaccinationsprogram i årene af denne undersøgelse. Derfor vil det blive undersøgt, om potentielle NSE'er af DTaP-IPV-Hib varierer i henhold til modtagelse af PCV.
   • Eksplorativ analyse af effektmodifikation.
   • Undergruppeanalyse, som kun omfatter førstefødte børn; Forældre til børn med ældre søskende kan være mere fortrolige med AD, hvilket kan resultere i en mindre hyppig sundhedsopsøgende adfærd. Forældre til børn med ældre søskende, som selv har haft AD, kan endvidere have receptpligtig medicin i hjemmet fra behandling af tidligere tilfælde af AD blandt søskende. Derfor kan tilfælde af AD kategoriseret baseret på sygdomsspecifikke recepter blive fejlklassificeret, hvis forældrene ikke får en ny recept til det pågældende barn.

3. Følsomhedsanalyser

   • Sensitivitetsanalyse for at undersøge om resultaterne er påvirket af inklusion af børn uden DTaP-IPV-Hib før 1 års alderen.
   • Undersøgelse af omvendt årsagssammenhæng: En Cox-regression vil blive udført for at undersøge, om tilstedeværelsen af ​​atopisk dermatitis er forbundet med efterfølgende forsinket vaccination.
   • Inkludering af negativ kontrolresultat/eksponering; I lignende undersøgelser har det været mistanke om, at der kan være en risiko for konstateringsbias, hvor forældre til børn, der er forsinket vaccineret, repræsenterer forældre med en generel lavere sundhedssøgende adfærd, hvilket kan resultere i lavere niveauer af AD-diagnose blandt deres børn . For at imødekomme denne potentielle umålte confounder, vil efterforskerne søge at identificere en relevant negativ kontroleksponering eller -resultat, som vil hjælpe med at indikere styrken af ​​en potentiel interferens fra denne umålte confounder.

Statistisk model til undersøgelse af forskningsspørgsmål 2; undersøgelse af effekten af ​​at blive vaccineret med DTaP-IPV-Hib med eller uden PCV sammenlignet med at være ikke-vaccineret.

Til undersøgelse af effekten af ​​at blive vaccineret med DTaP-IPV-Hib sammenlignet med at være ikke-vaccineret vil en Cox proportional hazards regression med alderen som den underliggende tid blive brugt til at estimere den justerede HR for at udvikle atopisk dermatitis blandt børn vaccineret med DTaP-IPV -Hib sammenlignet med uvaccinerede børn. Vaccinationsstatus vil blive vurderet fra tidspunktet for planlagt vaccination (3 måneders alder) og sat som en tidsafhængig variabel med kategorierne uvaccinerede og vaccinerede.

Da vaccinationsstatus indgår som en tidsafhængig variabel, vil gruppen af ​​uvaccinerede børn i sagens natur blive mindre med tiden, efterhånden som de bliver vaccineret. For at sikre tilstrækkelig gruppestørrelse, vil børn kun blive fulgt indtil 8 måneders alderen.

Modellen vil inkludere alle identificerede potentielle forvirrende faktorer anført ovenfor. Alle kovariater vil blive inkluderet som faste variable og vurderet ved baseline (3 måneders alder).

Antagelsen om proportional fare vil blive undersøgt.

Følsomhedsanalyse for Cox-regression

- Forsinket diagnose; Atopisk dermatitis viser sig først, når barnet har ridset den angrebne hud. Desuden kan der gå uger til måneder, før forældrene bliver opmærksomme på, at det ikke er noget, der går over, og bringer barnet til lægen. Derfor er det meget sandsynligt, at den faktiske indtræden af ​​AD er uger/måneder før datoen for diagnose af sundhedspersonalet eller modtagelse af sygdomsspecifikke recepter. På grund af denne forsinkelse er der risiko for differentiel fejlklassificering, hvorved tilfælde af AD fejlagtigt kan henføres til den vaccinerede eksponeringsgruppe. En følsomhedsanalyse vil tage højde for denne forsinkelse ved at indstille datoen for start af AD før start i henhold til AD-algoritmen. Primært sundhedsvæsen vil blive kontaktet for at få ekspertindsigt i den omtrentlige forsinkelse fra symptomdebut til modtagelse af receptpligtig medicin eller henvisning til et hospital.