Påverkar aktualitet av DTaP-IPV-Hib-vaccination utvecklingen av atopisk dermatit före 1 års ålder?

Det har visat sig att det icke-levande vaccinet mot difteri, stelkramp och kikhosta (DTP) utöver dess sjukdomsspecifika effekter kan ha så kallade icke-specifika effekter med potential att påverka resistens mot vaccinrelaterade patogener, vilket resulterar i överdödlighet och sjuklighet (Aaby et al., 2014). Dessa immunmodifierande effekter kan påverka utvecklingen av atopisk dermatit genom ökad immunologisk känslighet (Nilsson, Gruber, Granström, Björksten, & Kjellman, 1998). En nyligen genomförd studie från Australien fann att fördröjd vaccination med den första dosen difteri, stelkramp och acellulärt pertussis(DTaP)-innehållande vaccin är associerat med minskat eksem (aOR: 0,57; 95 % KI: 0,34-0,97, P = 0,04) och minskad användning av medicin mot atopisk dermatit (aOR: 0,45; 95 % KI: 0,24-0,83, P = 0,01)(Kiraly et al., 2016). Föreliggande studie syftar till att testa ovanstående fynd och undersöka effekten av aktualitet av vaccination med DTaP-IPV-Hib (med eller utan PCV) på utveckling av atopisk dermatit före 1 års ålder bland danska barn födda mellan 1997 och 2012. Från 1997 till 2012 skulle barn i Danmark få den 1:a, 2:a och 3:e dosen av DTaP-IPV-Hib vid 3, 5 respektive 12 månader.

Primär utredning:

Forskningsfråga 1.a Är försenad vaccination med den första dosen av DTaP-IPV-Hib (vaccination vid eller efter 4 månaders ålder) förknippad med minskad risk för utveckling av atopisk dermatit från 4 månader och till men inte inklusive 12 månaders ålder jämfört med att få den första dosen av DTaP-IPV-Hib före 4 månaders ålder?

Sekundära utredningar:

Forskningsfråga 1.b Bland barn med rätt tid 1:a dos av DTaP-IPV-Hib (vaccination före 4 månaders ålder) är försenad vaccination med den andra dosen av DTaP-IPV-Hib (vaccination vid eller efter 6 månaders ålder) förknippad med en minskad risk utveckling av atopisk dermatit från 6 månader och fram till men inte inklusive 12 månaders ålder jämfört med att få den andra dosen av DTaP-IPV-Hib före 6 månaders ålder?

Forskningsfråga 2. Är mottagandet av DTaP-IPV-Hib associerat med utveckling av atopisk dermatit från 3 månader och fram till men inte inklusive 8 månaders ålder jämfört med att vara ovaccinerad?

Databedömning Information om utveckling av atopisk dermatit och vaccinationsstatus bedöms vid baslinjen (vilket är 4 månaders ålder (forskningsfråga 1.a.), 6 månaders ålder (forskningsfråga 1.b.) och 3 månaders ålder (forskningsfrågan) fråga 2.)) och genom uppföljning (till 1 års ålder). Konfounderinformation bedöms vid 3 månaders ålder för alla analyser.

Utveckling av atopisk dermatit bedöms enligt en algoritm som beskrivs i detalj under "9. Utfallsmått", som använder information om recept och sjukhusvistelser fram till ett år efter den sista åldern för utfallsbedömning (1 års ålder i denna studie) för att bekräfta ett fall. Barn måste därför vara vid liv och bo i Danmark fram till 2 års ålder som representerar ålder vid slutet av uppföljningen plus 1 år.

De danska nationella registren innehåller information på individnivå om ett brett spektrum av hälso- och sociala faktorer. Varje barn som föds i Danmark får ett unikt personnummer (ID) vid födseln, som följer individen genom livet. Med hjälp av ID är det möjligt att länka information från de olika registren på individuell nivå.

Confounders:

Utredarna kommer att försöka behålla information om potentiella konfounders från de danska registren. Potentiella confounders kommer att bedömas vid 3 månaders ålder och inkluderas i de justerade analyserna.

Information om kön, födelsetid, dödsfall, emigration, föräldraidentitet, syskons identitet och exakta adress kommer att erhållas från det danska folkbokföringssystemet. Utredarna kommer att använda information om föräldrarnas identitet för att koppla varje barn till sina föräldrar och få information om föräldrars ursprung, ensamstående föräldraskap och antalet barn i hushållet. Utredarna ska vidare ta fram information om befolkningstäthet utifrån uppgifter om i vilken kommun barnet bor. Information om föräldrars och syskons identitet kommer att användas för att koppla information om familjehistoria av atopisk dermatit till barnet. Atopisk dermatit kategoriseras enligt algoritmen som beskrivs i detalj under "9. Utfallsmått".

Variablerna; kejsarsnitt, för tidig födsel, födelsevikt och moderns rökning under graviditeten hämtas från det danska medicinska födelseregisteret, som innehåller information om alla levande och dödfödda i Danmark. Antibiotikaanvändning registreras i det danska nationella receptregistret. Information om kronisk sjukdom hämtas från det danska nationella patientregistret. Hushållsinkomster hämtas från de danska registren över personlig inkomst och transfereringar.

Mödrars högsta utbildning erhålls från de danska utbildningsregistren.

Datauppsättningen förväntas innehålla nästan fullständig information om konfounders. Därför förväntas det att barn med saknad konfounderinformation utgör en ignorerbar andel av hela studiepopulationen, varför utredarna strävar efter att endast genomföra fullständiga fallanalyser.

Statistisk modell för forskningsfråga 1.a +1.b; undersökning av effekten av tidpunkten för vaccination.

För undersökning av effekten av tidpunkten för den första och andra dosen av DTaP-IPV-Hib med eller utan PCV, kommer en binär regressionsmodell att användas för att uppskatta den justerade relativa risken för att utveckla atopisk dermatit från baslinjen (ålder för kategoriserad vaccination i tid) fram till ett års ålder, bland försenade vaccinerade jämfört med tidvaccinerade barn. Analysen kommer att inkludera alla ovan nämnda potentiella konfounders. Absoluta riskskillnader kommer att rapporteras om det är relevant.

Avsedd undergrupp och känslighetsanalys för primärutredningen (forskningsfråga 1.a)

Följande presenterar en tidigare identifierad relevant undergrupp och känslighetsanalyser. Om det är relevant kommer ytterligare analys att inkluderas i syfte att följa potentiella tendenser som avslöjas i dataanalysen.

1. Könsskillnadseffekt Data kommer att analyseras för effektmodifiering efter kön på grund av bevis på könsskillnader ospecifika effekter av vacciner (Aaby et al., 2014) och även könsskillnad attopisk sensibilisering i samband med fördröjd vaccination (Kiraly et al., 2016).

2. Ytterligare undergruppsanalyser

   • Effektmodifiering genom PCV-vaccination. PCV registrerades i det danska vaccinationsschemat under åren av denna undersökning. Därför kommer det att undersökas om potentiella NSE av DTaP-IPV-Hib varierar beroende på mottagandet av PCV.
   • Undersökande analys av effektmodifiering.
   • Subgruppsanalys, som endast inkluderar förstfödda barn; Föräldrar till barn med äldre syskon kan vara mer bekanta med AD, vilket kan resultera i ett mindre frekvent vårdsökande beteende. Föräldrar till barn med äldre syskon, som själva har haft AD, kan vidare ha receptbelagda läkemedel i hemmet från behandling av tidigare fall av AD bland syskonen. Följaktligen kan fall av AD som kategoriseras baserat på sjukdomsspecifika recept missklassificeras om föräldrarna inte får ett nytt recept för det barnet.

3. Känslighetsanalyser

   • Känslighetsanalys för att undersöka om resultaten påverkas av inkludering av barn utan DTaP-IPV-Hib före 1 års ålder.
   • Undersökning av omvänt orsakssamband: En Cox-regression kommer att utföras för att undersöka om förekomsten av atopisk dermatit är associerad med efterföljande fördröjd vaccination.
   • Inkludering av negativ kontrollutfall/exponering; I liknande studier har man misstänkt att det kan finnas en risk för konstaterande bias, där föräldrar till barn som är försenade vaccinerade representerar föräldrar med ett generellt lägre vårdsökande beteende, vilket kan resultera i lägre nivåer av AD-diagnos bland deras barn . För att tillgodose denna potentiella omätta confounder kommer utredarna att försöka identifiera en relevant negativ kontrollexponering eller -resultat, vilket kommer att hjälpa till att indikera styrkan hos en potentiell interferens från denna omätta confounder.

Statistisk modell för utredning av forskningsfråga 2; utredning av effekten av att vaccineras med DTaP-IPV-Hib med eller utan PCV jämfört med att vara icke-vaccinerad.

För att undersöka effekten av att vaccineras med DTaP-IPV-Hib jämfört med att vara icke-vaccinerad kommer en Cox proportional hazards regression med åldern då den underliggande tiden att användas för att uppskatta den justerade HR för att utveckla atopisk dermatit bland barn vaccinerade med DTaP-IPV -Hib jämfört med ovaccinerade barn. Vaccinationsstatus kommer att bedömas från tidpunkten för schemalagd vaccination (3 månaders ålder) och sätts som en tidsberoende variabel med kategorierna ovaccinerade och vaccinerade.

Eftersom vaccinationsstatus ingår som en tidsberoende variabel, kommer gruppen av ovaccinerade barn i sig att bli mindre med tiden när de vaccineras. För att säkerställa tillräckliga gruppstorlekar kommer barn endast att följas fram till 8 månaders ålder.

Modellen kommer att inkludera alla identifierade potentiella störande faktorer som anges ovan. Alla kovariater kommer att inkluderas som fasta variabler och bedömas vid baslinjen (3 månaders ålder).

Antagande om proportionellt fara kommer att undersökas.

Känslighetsanalys för Cox-regression

- Försenad diagnos; Atopisk dermatit visar sig inte förrän barnet har repat den drabbade huden. Dessutom kan det ta veckor till månader innan föräldrarna blir medvetna om att detta inte är något som går över och tar barnet till läkare. Därför är det mycket troligt att den faktiska debuten av AD är veckor/månader före datum för diagnos av vårdpersonal eller mottagande av sjukdomsspecifika recept. På grund av denna fördröjning finns det en risk för differentiell felklassificering, varvid fall av AD felaktigt kan tillskrivas den vaccinerade exponeringsgruppen. En känslighetsanalys kommer att ta hänsyn till denna fördröjning genom att ställa in datumet för debut av AD före debut enligt AD-algoritmen. Primärvårdsinrättningar kommer att kontaktas för att få expertinsikt om ungefärlig fördröjning från symtomdebut till mottagande av receptbelagda läkemedel eller remiss till sjukhus.