La rapidité de la vaccination DTaP-IPV-Hib affecte-t-elle le développement de la dermatite atopique avant l'âge de 1 an ?

Il a été constaté que le vaccin non vivant contre la diphtérie, le tétanos et la coqueluche (DTP) en plus de ses effets spécifiques à la maladie peut avoir des effets dits non spécifiques avec le potentiel d'affecter la résistance aux agents pathogènes non liés au vaccin, entraînant une surmortalité et la morbidité (Aaby et al., 2014). Ces effets immunomodificateurs peuvent affecter le développement de la dermatite atopique par une sensibilité immunologique accrue (Nilsson, Gruber, Granstrom, Bjorksten et Kjellman, 1998). Une étude récente menée en Australie a révélé qu'un retard de vaccination avec la première dose de vaccin contenant la diphtérie, le tétanos et la coqueluche acellulaire (DCaT) est associé à une réduction de l'eczéma (aOR : 0,57 ; IC à 95 % : 0,34-0,97, P = 0,04) et diminution de la prise de médicaments contre la dermatite atopique (ORa : 0,45 ; IC 95 % : 0,24-0,83, P = 0,01)(Kiraly et al., 2016). La présente étude vise à tester les résultats ci-dessus et à étudier l'effet de la rapidité de la vaccination avec DTaP-IPV-Hib (avec ou sans PCV) sur le développement de la dermatite atopique avant l'âge de 1 an chez les enfants danois nés entre 1997 et 2012. De 1997 à 2012, les enfants au Danemark devaient recevoir les 1re, 2e et 3e doses de DCaT-VPI-Hib à 3, 5 et 12 mois respectivement.

Enquête primaire :

Question de recherche 1.a Est-ce que le report de la vaccination avec la première dose de DCaT-VPI-Hib (vaccination à ou après l'âge de 4 mois) est associé à un risque réduit de développement de la dermatite atopique à partir de 4 mois et jusqu'à l'âge de 12 mois non inclus par rapport à la réception de la première dose de DCaT-VPI-Hib avant l'âge de 4 mois ?

Enquêtes secondaires :

Question de recherche 1.b Chez les enfants recevant une 1ère dose de DCaT-VPI-Hib (vaccination avant l'âge de 4 mois) en temps opportun, est-ce que la vaccination retardée avec la deuxième dose de DCaT-VPI-Hib (vaccination à ou après l'âge de 6 mois) est associée à un risque réduit de développement d'une dermatite atopique à partir de 6 mois et jusqu'à l'âge de 12 mois non inclus par rapport à la réception de la deuxième dose de DCaT-VPI-Hib avant l'âge de 6 mois ?

Question de recherche 2. La réception du DTaP-IPV-Hib est-elle associée au développement d'une dermatite atopique à partir de 3 mois et jusqu'à l'âge de 8 mois, par rapport à la non-vaccination ?

Évaluation des données Les informations sur le développement de la dermatite atopique et le statut vaccinal sont évaluées au départ (c'est-à-dire à l'âge de 4 mois (question de recherche 1.a.), à l'âge de 6 mois (question de recherche 1.b.) et à l'âge de 3 mois (question de recherche question 2.)) et par le suivi (jusqu'à 1 an). Les informations sur les facteurs de confusion sont évaluées à l'âge de 3 mois pour toutes les analyses.

Le développement de la dermatite atopique est évalué selon un algorithme décrit en détail sous "9. Mesures des résultats », qui utilise des informations sur les ordonnances et les hospitalisations jusqu'à un an après le dernier âge d'évaluation des résultats (1 an dans cette étude) pour confirmer un cas. Les enfants doivent donc être vivants et vivre au Danemark jusqu'à l'âge de 2 ans représentatif de l'âge à la fin du suivi plus 1 an.

Les registres nationaux danois contiennent des informations au niveau individuel sur un large éventail de facteurs sanitaires et sociaux. Chaque enfant né au Danemark reçoit un numéro d'identification personnel (ID) unique à la naissance, qui suit l'individu tout au long de sa vie. À l'aide de l'ID, il est possible de lier les informations des différents registres à un niveau individuel.

Confondeurs :

Les enquêteurs chercheront à conserver des informations sur les facteurs de confusion potentiels à partir des registres danois. Les facteurs de confusion potentiels seront évalués à l'âge de 3 mois et inclus dans les analyses ajustées.

Les informations sur le sexe, la saison de naissance, le décès, l'émigration, l'identité parentale, l'identité des frères et sœurs et l'adresse exacte seront obtenues auprès du système d'enregistrement civil danois. Les enquêteurs utiliseront des informations sur l'identité parentale pour relier chaque enfant à ses parents et obtenir des informations sur l'origine de naissance des parents, la monoparentalité et le nombre d'enfants dans le ménage. Les enquêteurs obtiendront en outre des informations sur la densité de population à partir d'informations sur la commune dans laquelle vit l'enfant. Les informations sur l'identité des parents et des frères et sœurs seront utilisées pour relier les informations sur les antécédents familiaux de dermatite atopique à l'enfant. La dermatite atopique est classée selon l'algorithme décrit en détail sous "9. Mesures des résultats".

Les variables ; la césarienne, l'accouchement prématuré, le poids à la naissance et le tabagisme maternel pendant la grossesse sont tirés du registre médical danois des naissances, qui contient des informations sur toutes les naissances vivantes et mortinaissances au Danemark. L'utilisation d'antibiotiques est enregistrée dans le registre national danois des prescriptions. Les informations sur les maladies chroniques sont extraites du registre national danois des patients. Le revenu du ménage est obtenu à partir des registres danois sur le revenu personnel et les paiements de transfert.

L'éducation maternelle la plus élevée est obtenue à partir des registres d'éducation danois.

L'ensemble de données devrait contenir des informations presque complètes sur les facteurs de confusion. Par conséquent, on s'attend à ce que les enfants avec des informations de confusion manquantes constituent une proportion ignorable de la population complète de l'étude, c'est pourquoi les enquêteurs visent à effectuer uniquement des analyses de cas complètes.

Modèle statistique pour la question de recherche 1.a +1.b ; étude de l'effet du moment de la vaccination.

Pour l'étude de l'effet du moment de la première et de la deuxième dose de DTaP-IPV-Hib avec ou sans PCV, un modèle de régression binaire sera utilisé pour estimer le risque relatif ajusté de développer une dermatite atopique à partir de la ligne de base (âge pour la vaccination catégorisée en temps opportun) jusqu'à l'âge d'un an, parmi les enfants vaccinés en retard par rapport aux enfants vaccinés en temps opportun. L'analyse inclura tous les facteurs de confusion potentiels susmentionnés. Les différences de risque absolues seront signalées, le cas échéant.

Sous-groupe prévu et analyse de sensibilité pour l'investigation principale (question de recherche 1.a)

Ce qui suit présente un sous-groupe pertinent identifié prioritairement et des analyses de sensibilité. Le cas échéant, une analyse supplémentaire sera incluse dans le but de poursuivre les tendances potentielles révélées dans l'analyse des données.

1. Effet différentiel selon le sexe Les données seront analysées pour la modification de l'effet selon le sexe en raison de preuves d'effets non spécifiques différentiels selon le sexe des vaccins (Aaby et al., 2014) et également d'une sensibilisation atopique différentielle selon le sexe associée à une vaccination retardée (Kiraly et al., 2016).

2. Autres analyses de sous-groupes

   • Modification de l'effet par la vaccination PCV. Le PCV a été inscrit dans le calendrier de vaccination danois au cours des années de cette enquête. Par conséquent, il sera étudié si les NSE potentiels de DTaP-IPV-Hib varient en fonction de la réception du PCV.
   • Analyse exploratoire de la modification des effets.
   • Analyse de sous-groupe, qui ne comprend que les premiers-nés ; Les parents d'enfants ayant des frères et sœurs plus âgés peuvent être plus familiers avec la maladie d'Alzheimer, ce qui peut entraîner un comportement moins fréquent de recherche de soins de santé. Les parents d'enfants avec des frères et sœurs plus âgés, qui ont eux-mêmes eu la maladie d'Alzheimer, peuvent en outre avoir à la maison des médicaments sur ordonnance provenant du traitement de cas antérieurs de maladie d'Alzheimer parmi les frères et sœurs. Par conséquent, les cas de MA classés en fonction des prescriptions spécifiques à une maladie peuvent être mal classés si les parents ne reçoivent pas de nouvelle prescription pour cet enfant.

3. Analyses de sensibilité

   • Analyse de sensibilité pour déterminer si les résultats sont affectés par l'inclusion d'enfants sans DTaP-IPV-Hib avant l'âge de 1 an.
   • Enquête sur la causalité inverse : une régression de Cox sera effectuée pour déterminer si la présence d'une dermatite atopique est associée à un retard de vaccination ultérieur.
   • Inclusion du résultat/de l'exposition du contrôle négatif ; Dans des études similaires, on a soupçonné qu'il pourrait y avoir un risque de biais de détermination, selon lequel les parents d'enfants vaccinés tardivement représentent des parents ayant un comportement général de recherche de soins de santé inférieur, ce qui pourrait entraîner des niveaux inférieurs de diagnostic de MA chez leurs enfants. . Afin de tenir compte de ce facteur de confusion potentiel non mesuré, les enquêteurs chercheront à identifier une exposition ou un résultat de contrôle négatif pertinent, ce qui aidera à indiquer la force d'une interférence potentielle de ce facteur de confusion non mesuré.

Modèle statistique pour l'investigation de la question de recherche 2 ; enquête sur l'effet d'être vacciné avec DTaP-IPV-Hib avec ou sans PCV par rapport à être non vacciné.

Pour l'étude de l'effet d'être vacciné avec DTaP-IPV-Hib par rapport à être non vacciné, une régression des risques proportionnels de Cox avec l'âge comme temps sous-jacent sera utilisée pour estimer le RR ajusté de développer une dermatite atopique chez les enfants vaccinés avec DTaP-IPV -Hib par rapport aux enfants non vaccinés. Le statut vaccinal sera évalué à partir du moment de la vaccination prévue (à l'âge de 3 mois) et défini comme une variable dépendante du temps avec les catégories non vacciné et vacciné.

Étant donné que le statut vaccinal est inclus en tant que variable dépendante du temps, le groupe d'enfants non vaccinés deviendra intrinsèquement plus petit avec le temps à mesure qu'ils seront vaccinés. Afin d'assurer une taille de groupe suffisante, les enfants ne seront suivis que jusqu'à l'âge de 8 mois.

Le modèle inclura tous les facteurs de confusion potentiels identifiés énumérés ci-dessus. Toutes les covariables seront incluses en tant que variables fixes et évaluées au départ (à l'âge de 3 mois).

L'hypothèse de risque proportionnel sera examinée.

Analyse de sensibilité pour la régression de Cox

- Diagnostic retardé ; La dermatite atopique n'apparaît pas tant que l'enfant n'a pas gratté la peau affectée. De plus, il peut s'écouler des semaines, voire des mois, avant que les parents prennent conscience que ce n'est pas quelque chose qui passe et amènent l'enfant chez le médecin. Par conséquent, il est très probable que l'apparition réelle de la MA survienne des semaines/mois avant la date du diagnostic par les professionnels de la santé ou la réception des ordonnances spécifiques à la maladie. En raison de ce délai, il existe un risque d'erreur de classification différentielle, par laquelle des cas de MA peuvent être attribués à tort au groupe d'exposition vacciné. Une analyse de sensibilité tiendra compte de ce retard en fixant la date d'apparition de la MA avant le début selon l'algorithme AD. Les établissements de soins de santé primaires seront contactés afin d'obtenir des informations d'expert sur le délai approximatif entre l'apparition des symptômes et la réception des médicaments sur ordonnance ou l'orientation vers un hôpital.