Beeinflusst die Rechtzeitigkeit der DTaP-IPV-Hib-Impfung die Entwicklung einer atopischen Dermatitis vor dem 1. Lebensjahr?

Es wurde festgestellt, dass der Nicht-Lebendimpfstoff gegen Diphtherie, Tetanus und Pertussis (DTP) zusätzlich zu seinen krankheitsspezifischen Wirkungen sogenannte unspezifische Wirkungen mit dem Potenzial haben kann, die Resistenz gegen mit dem Impfstoff nicht verwandte Pathogene zu beeinflussen, was zu einer übermäßigen Sterblichkeit führt und Morbidität (Aaby et al., 2014). Diese immunmodifizierenden Wirkungen können die Entwicklung einer atopischen Dermatitis durch erhöhte immunologische Empfindlichkeit beeinflussen (Nilsson, Gruber, Granstrom, Björksten & Kjellman, 1998). Eine kürzlich aus Australien durchgeführte Studie ergab, dass eine verzögerte Impfung mit der ersten Dosis eines Impfstoffs, der Diphtherie, Tetanus und azelluläres Pertussis (DTaP) enthält, mit einer Verringerung des Ekzems assoziiert ist (aOR: 0,57; 95 %-KI: 0,34–0,97; P = 0,04) und reduziertem Medikamenteneinsatz gegen Neurodermitis (aOR: 0,45; 95 % KI: 0,24-0,83, P = 0,01) (Kiraly et al., 2016). Die vorliegende Studie zielt darauf ab, den oben genannten Befund zu testen und die Auswirkung der rechtzeitigen Impfung mit DTaP-IPV-Hib (mit oder ohne PCV) auf die Entwicklung einer atopischen Dermatitis vor dem 1. Lebensjahr bei dänischen Kindern, die zwischen 1997 und 2012 geboren wurden, zu untersuchen. Von 1997 bis 2012 sollten Kinder in Dänemark die 1., 2. und 3. Dosis von DTaP-IPV-Hib im Alter von 3, 5 bzw. 12 Monaten erhalten.

Primäruntersuchung:

Forschungsfrage 1.a Ist eine verzögerte Impfung mit der ersten Dosis von DTaP-IPV-Hib (Impfung im oder nach dem 4. Lebensmonat) mit einem verringerten Risiko für die Entwicklung einer atopischen Dermatitis ab dem 4. Lebensmonat bis einschließlich 12. Lebensmonat verbunden verglichen mit der ersten Gabe von DTaP-IPV-Hib vor dem 4. Lebensmonat?

Sekundäruntersuchungen:

Forschungsfrage 1.b Bei Kindern mit einer rechtzeitigen 1. Dosis von DTaP-IPV-Hib (Impfung vor dem 4. Lebensmonat) ist eine verzögerte Impfung mit der zweiten Dosis von DTaP-IPV-Hib (Impfung im oder nach dem 6. Lebensmonat) mit einem reduzierten Risiko verbunden der Entwicklung einer atopischen Dermatitis ab dem 6. Lebensmonat und bis einschließlich 12. Lebensmonat verglichen mit der Einnahme der zweiten Dosis von DTaP-IPV-Hib vor dem 6. Lebensmonat?

Forschungsfrage 2. Ist die Einnahme von DTaP-IPV-Hib mit der Entwicklung einer atopischen Dermatitis ab dem 3. Lebensmonat und bis einschließlich 8. Lebensmonat im Vergleich zu einer Nichtimpfung verbunden?

Datenbewertung Informationen zur Entwicklung der atopischen Dermatitis und zum Impfstatus werden zu Studienbeginn (4 Monate (Fragestellung 1.a.), 6 Monate (Fragestellung 1.b.) und 3 Monate (Forschungsfrage) erhoben Frage 2.)) und durch Follow-up (bis zum 1. Lebensjahr). Confounder-Informationen werden für alle Analysen im Alter von 3 Monaten bewertet.

Die Entwicklung einer atopischen Dermatitis wird nach einem unter „9. Outcome-Maßnahmen“, die Informationen zu Verschreibungen und Krankenhausaufenthalten bis zu einem Jahr nach dem letzten Alter der Outcome-Bewertung (1 Jahr alt in dieser Studie) verwendet, um einen Fall zu bestätigen. Kinder müssen daher bis zum Alter von 2 Jahren, das für das Alter am Ende der Nachbeobachtung repräsentativ ist, plus 1 Jahr am Leben sein und in Dänemark leben.

Die dänischen nationalen Register enthalten Informationen auf individueller Ebene zu einer breiten Palette von gesundheitlichen und sozialen Faktoren. Jedes in Dänemark geborene Kind erhält bei der Geburt eine eindeutige persönliche Identifikationsnummer (ID), die das Individuum durchs Leben begleitet. Anhand der ID ist es möglich, Informationen aus den verschiedenen Registern auf individueller Ebene zu verknüpfen.

Confounder:

Die Ermittler werden versuchen, Informationen über potenzielle Confounder aus den dänischen Registern aufzubewahren. Potenzielle Confounder werden im Alter von 3 Monaten bewertet und in die angepassten Analysen einbezogen.

Informationen über Geschlecht, Geburtszeit, Tod, Auswanderung, Identität der Eltern, Identität der Geschwister und die genaue Adresse erhalten Sie beim dänischen Zivilstandssystem. Die Ermittler werden Informationen zur elterlichen Identität verwenden, um jedes Kind seinen Eltern zuzuordnen und Informationen über die Herkunft der Eltern, die Alleinerziehende und die Anzahl der Kinder im Haushalt zu erhalten. Die Ermittler leiten außerdem Informationen zur Bevölkerungsdichte ab, basierend auf Informationen über die Gemeinde, in der das Kind lebt. Informationen zur Identität der Eltern und Geschwister werden verwendet, um Informationen zur Familienanamnese von atopischer Dermatitis mit dem Kind zu verknüpfen. Neurodermitis wird nach dem unter „9. Zielparameter".

Die Variablen; Kaiserschnitt, Frühgeburt, Geburtsgewicht und mütterliches Rauchen während der Schwangerschaft werden dem dänischen medizinischen Geburtsregister entnommen, das Informationen zu allen Lebend- und Totgeburten in Dänemark enthält. Der Gebrauch von Antibiotika wird im dänischen nationalen Rezeptregister erfasst. Informationen zu chronischen Krankheiten werden aus dem dänischen nationalen Patientenregister bezogen. Das Haushaltseinkommen wird aus den dänischen Registern über persönliche Einkünfte und Transferzahlungen ermittelt.

Den höchsten Bildungsabschluss der Mutter erhält man aus den dänischen Bildungsregistern.

Der Datensatz soll nahezu vollständige Informationen zu Confoundern enthalten. Daher ist zu erwarten, dass Kinder mit fehlenden Confounder-Informationen einen vernachlässigbaren Anteil der gesamten Studienpopulation ausmachen, weshalb die Forscher bestrebt sind, nur vollständige Fallanalysen durchzuführen.

Statistisches Modell zu Fragestellung 1.a +1.b; Untersuchung der Auswirkung des Impfzeitpunkts.

Zur Untersuchung der Auswirkung des Zeitpunkts der ersten und zweiten Dosis von DTaP-IPV-Hib mit oder ohne PCV wird ein binäres Regressionsmodell verwendet, um das angepasste relative Risiko für die Entwicklung einer atopischen Dermatitis gegenüber dem Ausgangswert (Alter für kategorisierte rechtzeitige Impfung) abzuschätzen. bis zum Alter von einem Jahr, bei verzögert geimpften Kindern im Vergleich zu rechtzeitig geimpften Kindern. Die Analyse umfasst alle oben genannten potenziellen Confounder. Absolute Risikodifferenzen werden gegebenenfalls ausgewiesen.

Beabsichtigte Subgruppen- und Sensitivitätsanalyse für die primäre Untersuchung (Fragestellung 1.a)

Im Folgenden werden eine zuvor identifizierte relevante Untergruppen- und Sensitivitätsanalyse dargestellt. Gegebenenfalls werden zusätzliche Analysen mit dem Ziel aufgenommen, mögliche Tendenzen zu verfolgen, die sich in der Datenanalyse ergeben haben.

1. Geschlechtsdifferenzielle Wirkung Die Daten werden auf geschlechtsspezifische Effektmodifikationen analysiert, da es Hinweise auf geschlechtsspezifische unspezifische Wirkungen von Impfstoffen (Aaby et al., 2014) und auch geschlechtsspezifische atopische Sensibilisierung im Zusammenhang mit verzögerter Impfung gibt (Kiraly et al., 2016).

2. Weitere Subgruppenanalysen

   • Effektmodifikation durch PCV-Impfung. PCV wurde während der Jahre dieser Untersuchung in den dänischen Impfplan aufgenommen. Daher wird untersucht, ob potenzielle NSEs von DTaP-IPV-Hib je nach Erhalt von PCV variieren.
   • Explorative Analyse der Effektmodifikation.
   • Subgruppenanalyse, die nur erstgeborene Kinder umfasst; Eltern von Kindern mit älteren Geschwistern sind möglicherweise besser mit AD vertraut, was zu einem weniger häufigen Suchverhalten nach medizinischer Versorgung führen kann. Eltern von Kindern mit älteren Geschwistern, die selbst AD hatten, können außerdem verschreibungspflichtige Medikamente aus der Behandlung früherer AD-Fälle bei den Geschwistern zu Hause haben. Daher können AD-Fälle, die auf der Grundlage krankheitsspezifischer Rezepte kategorisiert werden, falsch klassifiziert werden, wenn die Eltern kein neues Rezept für dieses Kind erhalten.

3. Sensitivitätsanalysen

   • Sensitivitätsanalyse zur Untersuchung, ob die Ergebnisse durch den Einschluss von Kindern ohne DTaP-IPV-Hib vor dem 1. Lebensjahr beeinflusst werden.
   • Untersuchung der umgekehrten Kausalität: Eine Cox-Regression wird durchgeführt, um zu untersuchen, ob das Vorhandensein einer atopischen Dermatitis mit einer späteren verzögerten Impfung verbunden ist.
   • Einbeziehung von negativem Kontrollergebnis/Exposition; In ähnlichen Studien wurde vermutet, dass die Gefahr einer Feststellungsverzerrung bestehen könnte, bei der Eltern von Kindern, die verzögert geimpft werden, Eltern mit einem allgemein geringeren Suchverhalten nach Gesundheitsversorgung darstellen, was zu einem geringeren Ausmaß an AD-Diagnosen bei ihren Kindern führen könnte . Um diesem potenziellen nicht gemessenen Confounder Rechnung zu tragen, werden die Prüfärzte versuchen, eine relevante negative Kontrollexposition oder ein relevantes Ergebnis zu identifizieren, das dazu beitragen wird, die Stärke einer potenziellen Störung durch diesen nicht gemessenen Confounder anzuzeigen.

Statistisches Modell zur Untersuchung der Forschungsfrage 2; Untersuchung der Auswirkung einer Impfung mit DTaP-IPV-Hib mit oder ohne PCV im Vergleich zu einer Nichtimpfung.

Zur Untersuchung der Auswirkungen einer Impfung mit DTaP-IPV-Hib im Vergleich zu einer Nichtimpfung wird eine Cox-Proportional-Hazards-Regression mit dem Alter als zugrunde liegender Zeit verwendet, um die angepasste Herzfrequenz für die Entwicklung einer atopischen Dermatitis bei mit DTaP-IPV geimpften Kindern abzuschätzen -Hib im Vergleich zu ungeimpften Kindern. Der Impfstatus wird ab dem Zeitpunkt der geplanten Impfung (Alter 3 Monate) bewertet und als zeitabhängige Variable mit den Kategorien ungeimpft und geimpft gesetzt.

Da der Impfstatus als zeitabhängige Variable einbezogen wird, wird die Gruppe der ungeimpften Kinder mit der Zeit kleiner, wenn sie geimpft werden. Um eine ausreichende Gruppengröße zu gewährleisten, werden Kinder nur bis zum Alter von 8 Monaten betreut.

Das Modell enthält alle oben aufgeführten identifizierten potenziellen Störfaktoren. Alle Kovariaten werden als feste Variablen aufgenommen und zu Studienbeginn (im Alter von 3 Monaten) bewertet.

Die verhältnismäßige Gefährdungsannahme wird geprüft.

Sensitivitätsanalyse für die Cox-Regression

- Verzögerte Diagnose; Neurodermitis wird erst sichtbar, wenn das Kind die betroffene Haut gekratzt hat. Außerdem kann es Wochen bis Monate dauern, bis die Eltern merken, dass dies nicht von Dauer ist und das Kind zu einem Arzt bringen. Daher ist es sehr wahrscheinlich, dass der tatsächliche Beginn der AD Wochen/Monate vor dem Datum der Diagnose durch medizinisches Fachpersonal oder dem Erhalt krankheitsspezifischer Rezepte liegt. Aufgrund dieser Verzögerung besteht die Gefahr einer differentiellen Fehlklassifizierung, wodurch AD-Fälle fälschlicherweise der geimpften Expositionsgruppe zugeordnet werden können. Eine Sensitivitätsanalyse berücksichtigt diese Verzögerung, indem das Datum für den Beginn der AD gemäß dem AD-Algorithmus vor dem Beginn gesetzt wird. Einrichtungen der primären Gesundheitsversorgung werden kontaktiert, um Expertenwissen über die ungefähre Verzögerung vom Auftreten der Symptome bis zum Erhalt verschreibungspflichtiger Medikamente oder der Überweisung an ein Krankenhaus zu erhalten.