Vaikuttaako DTaP-IPV-Hib-rokotteen oikea-aikaisuus atooppisen ihottuman kehittymiseen ennen 1 vuoden ikää?

On havaittu, että ei-elävillä kurkkumätä-, tetanus- ja hinkuyskärokotteilla voi olla sairauskohtaisten vaikutustensa lisäksi niin kutsuttuja epäspesifisiä vaikutuksia, jotka voivat vaikuttaa vastustuskykyyn rokotteeseen liittymättömiä taudinaiheuttajia kohtaan, mikä johtaa liialliseen kuolleisuuteen. ja sairastuvuus (Aaby et al., 2014). Nämä immunomodioivat vaikutukset voivat vaikuttaa atooppisen ihottuman kehittymiseen lisääntyneen immunologisen herkkyyden kautta (Nilsson, Gruber, Granstrom, Bjorksten ja Kjellman, 1998). Tuoreessa Australiassa tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että viivästetty rokotus ensimmäisellä kurkkumätä-, tetanus- ja soluttomaksi hinkuyskärokotteella (DTaP) sisältävällä rokotteella liittyy ekseeman vähenemiseen (aOR: 0,57; 95 % CI: 0,34-0,97, P = 0,04) ja vähentynyt atooppisen ihottuman lääkkeiden käyttö (aOR: 0,45; 95 % CI: 0,24-0,83, P = 0,01) (Kiraly et ai., 2016). Tämän tutkimuksen tarkoituksena on testata yllä olevaa löytöä ja tutkia DTaP-IPV-Hib-rokotuksen oikea-aikaisuuden vaikutusta atooppisen ihottuman kehittymiseen ennen 1 vuoden ikää vuosina 1997–2012 syntyneillä tanskalaisilla lapsilla. Vuodesta 1997 vuoteen 2012 tanskalaisten lasten oli määrä saada ensimmäinen, toinen ja kolmas DTaP-IPV-Hib-annos 3, 5 ja 12 kuukauden iässä.

Alkututkimus:

Tutkimuskysymys 1.a Liittyykö viivästetty rokotus ensimmäisellä DTaP-IPV-Hib-annoksella (rokotus 4 kuukauden iässä tai sen jälkeen) atooppisen dermatiitin kehittymisen riskiin 4 kuukauden iästä alkaen ja 12 kuukauden ikään asti, mutta ei mukaan lukien verrattuna ensimmäiseen DTaP-IPV-Hib-annokseen ennen 4 kuukauden ikää?

Toissijaiset tutkimukset:

Tutkimuskysymys 1.b Lapsilla, joille ensimmäinen DTaP-IPV-Hib-annos ajoissa (rokotus ennen 4 kuukauden ikää) on viivästynyt toisella DTaP-IPV-Hib-annoksella (rokotus 6 kuukauden iässä tai sen jälkeen), riski pienenee. atooppisen dermatiitin kehittymisestä 6 kuukauden iästä alkaen ja 12 kuukauden ikään asti, mutta ei mukaan lukien, verrattuna toisen DTaP-IPV-Hib-annoksen saamiseen ennen 6 kuukauden ikää?

Tutkimuskysymys 2. Liittyykö DTaP-IPV-Hibin saaminen atooppisen dermatiitin kehittymiseen 3 kuukauden iästä alkaen 8 kuukauden ikään asti, mutta ei mukaan lukien, verrattuna rokottamattomuuteen?

Tietojen arviointi Tiedot atooppisen ihotulehduksen kehittymisestä ja rokotustilasta arvioidaan lähtötilanteessa (joka on 4 kuukauden ikä (tutkimuskysymys 1.a), 6 kuukauden ikä (tutkimuskysymys 1.b.) ja 3 kuukauden ikä (tutkimus). kysymys 2.)) ja seurannan kautta (1 vuoden ikään asti). Hämmennystiedot arvioidaan 3 kuukauden iässä kaikissa analyyseissä.

Atooppisen dermatiitin kehittyminen arvioidaan algoritmin mukaisesti, joka on kuvattu yksityiskohtaisesti kohdassa "9. Tulosmittaukset", joka käyttää tapauksen vahvistamiseen tietoja resepteistä ja sairaalahoidoista vuoden ajan viimeisen tulosarvioinnin iän jälkeen (1 vuoden ikä tässä tutkimuksessa). Lasten on siis oltava elossa ja asuttava Tanskassa 2 vuoden ikään asti, mikä edustaa seurannan lopussa olevaa ikää plus 1 vuosi.

Tanskan kansalliset rekisterit sisältävät yksilötason tietoa monista terveydellisistä ja sosiaalisista tekijöistä. Jokainen Tanskassa syntynyt lapsi saa syntyessään yksilöllisen henkilötunnuksen (ID), joka seuraa henkilöä läpi elämän. Tunnuksella on mahdollista linkittää tietoja eri rekistereistä yksilötasolla.

Hämmentäviä:

Tutkijat pyrkivät säilyttämään tiedot mahdollisista sekaannuksista Tanskan rekistereistä. Mahdolliset sekaannukset arvioidaan 3 kuukauden iässä ja sisällytetään korjattuihin analyyseihin.

Tiedot sukupuolesta, syntymäajasta, kuolemasta, maastamuutosta, vanhempien henkilöllisyydestä, sisaruksen henkilöllisyydestä ja tarkasta osoitteesta saadaan Tanskan väestörekisterijärjestelmästä. Tutkijat yhdistävät vanhemman identiteettitietojen avulla jokaisen lapsen vanhempiinsa ja saavat tietoa vanhempien syntymästä, yksinhuoltajuudesta ja lasten lukumäärästä taloudessa. Lisäksi tutkijat saavat tietoa väestötiheydestä sen kunnan tietojen perusteella, jossa lapsi asuu. Vanhempien ja sisarusten henkilöllisyyttä koskevien tietojen avulla linkitetään tietoa lapsen suvussa atooppisesta ihottumasta. Atooppinen ihottuma luokitellaan algoritmin mukaan, joka on kuvattu yksityiskohtaisesti kohdassa "9. Tulostoimenpiteet".

Muuttujat; keisarileikkaus, ennenaikainen synnytys, syntymäpaino ja äidin tupakointi raskauden aikana saadaan Tanskan lääketieteellisestä syntymärekisteristä, joka sisältää tiedot kaikista Tanskan elävistä ja kuolleena syntyneistä. Antibioottien käyttö on kirjattu Tanskan kansalliseen reseptirekisteriin. Tietoja kroonisista sairauksista saadaan Tanskan kansallisesta potilasrekisteristä. Kotitalouden tulot saadaan Tanskan henkilötulo- ja siirtomaksurekistereistä.

Äidin korkein koulutus hankitaan Tanskan koulutusrekistereistä.

Tietojoukon odotetaan sisältävän lähes täydelliset tiedot sekatekijöistä. Tästä syystä on odotettavissa, että lapset, joilta puuttuu hämmennystietoja, muodostavat huomioimattoman osan koko tutkimuspopulaatiosta, minkä vuoksi tutkijat pyrkivät tekemään vain täydellisiä tapausanalyysejä.

Tilastollinen malli tutkimuskysymykselle 1.a +1.b; rokotuksen ajoituksen vaikutuksen tutkiminen.

Ensimmäisen ja toisen DTaP-IPV-Hib-annoksen ajoituksen vaikutuksen tutkimiseksi PCV:n kanssa tai ilman sitä käytetään binaariregressiomallia arvioimaan mukautettu suhteellinen riski atooppisen ihottuman kehittymiselle lähtötasosta (luokitetun oikea-aikaisen rokotuksen ikä) vuoden ikään asti, myöhässä rokotettujen lasten joukossa verrattuna ajoissa rokotettuihin lapsiin. Analyysi sisältää kaikki edellä mainitut mahdolliset sekaannukset. Absoluuttiset riskierot raportoidaan tarvittaessa.

Suunniteltu alaryhmä- ja herkkyysanalyysi primaaritutkimukselle (tutkimuskysymys 1.a)

Seuraavassa esitetään ensisijaisesti tunnistetut relevantit alaryhmä- ja herkkyysanalyysit. Tarvittaessa sisällytetään lisäanalyysejä, joilla pyritään selvittämään data-analyysissä havaittuja mahdollisia suuntauksia.

1. Sukupuolierovaikutus Data analysoidaan sukupuolen mukaan tapahtuvan vaikutuksen modifikaatioiden varalta, koska on näyttöä rokotteiden sukupuolieroja koskevista epäspesifisistä vaikutuksista (Aaby et al., 2014) ja myös viivästyneeseen rokotukseen liittyvästä sukupuoleen perustuvasta atooppisesta herkistymisestä (Kiraly et al., 2016).

2. Muut alaryhmäanalyysit

   • Vaikutuksen muuttaminen PCV-rokotuksella. PCV kirjattiin Tanskan rokotusohjelmaan tämän tutkimuksen aikana. Siksi tutkitaan, vaihtelevatko DTaP-IPV-Hibin mahdolliset NSE:t PCV:n vastaanoton mukaan.
   • Vaikutusten muutoksen tutkiva analyysi.
   • Alaryhmäanalyysi, joka sisältää vain esikoiset; Vanhemmat, joiden lasten vanhemmat sisarukset voivat olla tutumpia AD:sta, mikä voi johtaa harvempaan terveydenhuoltoon hakeutumiseen. Lasten vanhemmilla, joilla on vanhemmat sisarukset ja joilla on itsellään ollut AD, voi lisäksi olla kotona reseptilääkkeitä sisarusten aiempien AD-tapausten hoidosta. Tästä syystä sairauskohtaisten reseptien perusteella luokitellut AD-tapaukset voidaan luokitella väärin, jos vanhemmat eivät saa uutta reseptiä kyseiselle lapselle.

3. Herkkyysanalyysit

   • Herkkyysanalyysi sen selvittämiseksi, vaikuttaako tuloksiin sellaisten lasten mukaan ottaminen, joilla ei ole DTaP-IPV-Hibia ennen 1 vuoden ikää.
   • Käänteisen syy-yhteyden tutkiminen: Suoritetaan Cox-regressio sen selvittämiseksi, liittyykö atooppisen ihottuman esiintyminen myöhempään viivästyneeseen rokotukseen.
   • Negatiivisen kontrollituloksen/altistuksen sisällyttäminen; Samankaltaisissa tutkimuksissa on epäilty, että riskinä saattaa olla varmistusharha, jolloin rokotuksen viivästymisen saaneiden lasten vanhemmat edustavat vanhempia, joilla on yleensä huonompi terveydenhuoltoon hakeutuva käyttäytyminen, mikä voisi johtaa alhaisempaan AD-diagnoosin tasoon heidän lastensa keskuudessa. . Tämän mahdollisen mittaamattoman sekatekijän huomioon ottamiseksi tutkijat pyrkivät tunnistamaan relevantin negatiivisen kontrollin altistumisen tai tuloksen, mikä auttaa osoittamaan tämän mittaamattoman sekatekijän aiheuttaman mahdollisen häiriön voimakkuuden.

Tilastollinen malli tutkimuskysymyksen 2 tutkimiseksi; DTaP-IPV-Hib-rokotteen vaikutuksen tutkiminen PCV:n kanssa tai ilman sitä verrattuna rokottamattomuuteen.

DTaP-IPV-Hib-rokotteen vaikutuksen tutkimiseen verrattuna rokottamattomuuteen käytetään Coxin suhteellista vaarojen regressiota iän mukaan tausta-ajana arvioitaessa atooppisen ihottuman kehittymisen mukautettua sykettä DTaP-IPV:llä rokotetuilla lapsilla. -Hib verrattuna rokottamattomiin lapsiin. Rokotustilanne arvioidaan suunnitellun rokotuksen ajankohdasta (3 kuukauden iässä) ja asetetaan ajasta riippuvaiseksi muuttujaksi luokkiin rokottamaton ja rokotettu.

Koska rokotustila on mukana ajasta riippuvaisena muuttujana, rokottamattomien lasten ryhmä pienenee luonnostaan ​​ajan myötä, kun he saavat rokotuksen. Riittävän ryhmäkoon varmistamiseksi lapsia seurataan vain 8 kuukauden ikään asti.

Malli sisältää kaikki yllä luetellut tunnistetut mahdolliset hämmentävät tekijät. Kaikki yhteismuuttujat sisällytetään kiinteiksi muuttujiksi ja arvioidaan lähtötilanteessa (3 kuukauden iässä).

Suhteellinen vaara oletus tutkitaan.

Herkkyysanalyysi Cox-regressiolle

- Viivästynyt diagnoosi; Atooppinen ihottuma ei ilmene ennen kuin lapsi on naarmuuntunut sairastuneen ihon. Lisäksi voi kestää viikkoja tai kuukausia ennen kuin vanhemmat huomaavat, ettei tämä ole ohimenevää, ja vievät lapsen lääkäriin. Siksi on erittäin todennäköistä, että AD:n todellinen puhkeaminen on viikkoja/kuukausia ennen kuin terveydenhuollon ammattilaiset ovat tehneet diagnoosin tai vastaanottaneet sairauskohtaisia ​​reseptejä. Tästä viivästyksestä johtuen on olemassa riski erilaisesta virheellisestä luokittelusta, jolloin AD-tapaukset voidaan liittää virheellisesti rokotettuun altistusryhmään. Herkkyysanalyysi ottaa huomioon tämän viiveen asettamalla AD-algoritmin mukaan AD-taudin alkamispäivämäärän ennen alkamista. Perusterveydenhuollon yksiköihin ollaan yhteydessä, jotta saadaan asiantuntijanäkemystä oireiden alkamisesta reseptilääkkeiden saamiseen tai sairaalalähetteeseen.