Påvirker aktualitet av DTaP-IPV-Hib-vaksinasjon utvikling av atopisk dermatitt før 1 års alder?

Det er funnet at den ikke-levende vaksinen mot difteri, stivkrampe og kikhoste (DTP) i tillegg til sykdomsspesifikke effekter kan ha såkalte ikke-spesifikke effekter med potensial til å påvirke resistens mot vaksinerelaterte patogener, noe som resulterer i overdødelighet og sykelighet (Aaby et al., 2014). Disse immunmodifiserende effektene kan påvirke utviklingen av atopisk dermatitt gjennom økt immunologisk sensitivitet (Nilsson, Gruber, Granstrom, Bjorksten, & Kjellman, 1998). En fersk studie fra Australia fant at forsinket vaksinasjon med den første dosen difteri, stivkrampe og acellulær pertussis(DTaP)-holdig vaksine er assosiert med redusert eksem (aOR: 0,57; 95 % KI: 0,34-0,97, P = 0,04) og redusert bruk av medisiner mot atopisk dermatitt (aOR: 0,45; 95 % KI: 0,24-0,83, P = 0,01)(Kiraly et al., 2016). Denne studien tar sikte på å teste funnene ovenfor og undersøke effekten av aktualitet av vaksinasjon med DTaP-IPV-Hib (med eller uten PCV) på utvikling av atopisk dermatitt før 1 års alder blant danske barn født mellom 1997 og 2012. Fra 1997 til 2012 skulle barn i Danmark motta den første, andre og tredje dosen av DTaP-IPV-Hib ved henholdsvis 3, 5 og 12 måneder.

Primærundersøkelse:

Forskningsspørsmål 1.a Er forsinket vaksinasjon med første dose DTaP-IPV-Hib (vaksinasjon ved eller etter 4 måneders alder) assosiert med redusert risiko for utvikling av atopisk dermatitt fra 4 måneder og til men ikke inkludert 12 måneders alder sammenlignet med å få den første dosen DTaP-IPV-Hib før 4 måneders alder?

Sekundære undersøkelser:

Forskningsspørsmål 1.b Blant barn med rettidig 1. dose DTaP-IPV-Hib (vaksinasjon før 4 måneders alder), er forsinket vaksinasjon med den andre dosen DTaP-IPV-Hib (vaksinasjon ved eller etter 6 måneders alder) forbundet med redusert risiko av utvikling av atopisk dermatitt fra 6 måneder og til men ikke inkludert 12 måneders alder sammenlignet med å få andre dose DTaP-IPV-Hib før 6 måneders alder?

Forskningsspørsmål 2. Er mottak av DTaP-IPV-Hib assosiert med utvikling av atopisk dermatitt fra 3 måneder og til men ikke inkludert 8 måneders alder sammenlignet med å være uvaksinert?

Datavurdering Informasjon om utvikling av atopisk dermatitt og vaksinasjonsstatus vurderes ved baseline (som er 4 måneders alder (forskningsspørsmål 1.a.), 6 måneders alder (forskningsspørsmål 1.b.) og 3 måneders alder (forskningsspørsmål). spørsmål 2.)) og gjennom oppfølging (inntil 1 års alder). Konfounderinformasjon vurderes ved 3 måneders alder for alle analyser.

Utvikling av atopisk dermatitt vurderes i henhold til en algoritme beskrevet i detalj under "9. Utfallsmål», som bruker informasjon om resepter og sykehusinnleggelser frem til ett år etter siste alder for utfallsvurdering (1 års alder i denne studien) for å bekrefte et tilfelle. Barn må derfor være i live og bo i Danmark frem til 2 år som er representativt for alder ved avsluttet oppfølging pluss 1 år.

De danske nasjonale registrene inneholder informasjon på individnivå om et bredt spekter av helsemessige og sosiale faktorer. Hvert barn født i Danmark får et unikt personlig identifikasjonsnummer (ID) ved fødselen, som følger den enkelte gjennom livet. Ved hjelp av ID er det mulig å koble informasjon fra de ulike registrene på individnivå.

Konfoundere:

Etterforskerne vil søke å beholde informasjon om potensielle konfoundere fra de danske registrene. Potensielle konfoundere vil bli vurdert ved 3 måneders alder og inkludert i de justerte analysene.

Informasjon om kjønn, fødselstid, død, emigrasjon, foreldres identitet, søskens identitet og eksakt adresse vil bli innhentet fra det danske folkeregisteret. Etterforskerne vil bruke informasjon om foreldrenes identitet for å knytte hvert barn til dets foreldre og få informasjon om foreldrenes fødselsopprinnelse, enslige foreldreskap og antall barn i husholdningen. Utrederne vil videre utlede informasjon om befolkningstetthet basert på informasjon om kommunen der barnet bor. Informasjon om foreldres og søskens identitet vil bli brukt til å knytte informasjon om familiehistorie med atopisk dermatitt til barnet. Atopisk dermatitt er kategorisert i henhold til algoritmen beskrevet i detalj under "9. Utfallsmål".

Variablene; keisersnitt, prematur fødsel, fødselsvekt og mødres røyking under svangerskapet hentes fra det danske medisinske fødselsregisteret, som inneholder informasjon om alle levende og dødfødte i Danmark. Antibiotikabruk er registrert i det danske reseptregisteret. Informasjon om kronisk sykdom hentes fra i det danske nasjonale pasientregisteret. Husholdningsinntekt hentes fra de danske registrene over personinntekt og overføringsbetaling.

Mors høyeste utdanning hentes fra de danske utdanningsregistrene.

Datasettet forventes å inneholde nesten fullstendig informasjon om konfoundere. Derfor forventes det at barn med manglende konfounderinformasjon utgjør en ignorerbar andel av hele studiepopulasjonen, og derfor tar etterforskerne som mål å utføre fullstendige case-analyser.

Statistisk modell for forskningsspørsmål 1.a +1.b; undersøkelse av effekten av timing av vaksinasjon.

For undersøkelse av effekten av tidspunktet for første og andre dose av DTaP-IPV-Hib med eller uten PCV, vil en binær regresjonsmodell bli brukt for å estimere den justerte relative risikoen for å utvikle atopisk dermatitt fra baseline (alder for kategorisert rettidig vaksinasjon) frem til ett års alder, blant forsinket vaksinerte sammenlignet med rettidig vaksinerte barn. Analysen vil inkludere alle ovennevnte potensielle konfoundere. Absolutte risikoforskjeller vil bli rapportert dersom det er relevant.

Tiltenkt undergruppe og sensitivitetsanalyse for primærundersøkelsen (forskningsspørsmål 1.a)

Det følgende presenterer en prioritert identifisert relevant undergruppe og sensitivitetsanalyser. Hvis det er relevant, vil tilleggsanalyse inkluderes med sikte på å forfølge potensielle tendenser avdekket i dataanalysen.

1. Kjønnsdifferensiell effekt Data vil bli analysert for effektmodifikasjon etter kjønn på grunn av bevis på kjønnsdifferensielle ikke-spesifikke effekter av vaksiner (Aaby et al., 2014) og også kjønnsdifferensiell atopisk sensibilisering assosiert med forsinket vaksinasjon (Kiraly et al., 2016).

2. Videre undergruppeanalyser

   • Effektmodifisering ved PCV-vaksinasjon. PCV ble registrert i den danske vaksinasjonsplanen i løpet av årene av denne undersøkelsen. Derfor vil det bli undersøkt om potensielle NSE-er av DTaP-IPV-Hib varierer i henhold til mottak av PCV.
   • Utforskende analyse av effektmodifikasjon.
   • Undergruppeanalyse, som kun inkluderer førstefødte barn; Foreldre til barn med eldre søsken kan være mer kjent med AD, noe som kan resultere i en sjeldnere helsesøkende atferd. Foreldre til barn med eldre søsken, som selv har hatt AD, kan videre ha reseptbelagte legemidler i hjemmet fra behandling av tidligere tilfeller av AD blant søsknene. Derfor kan tilfeller av AD kategorisert basert på sykdomsspesifikke resepter bli feilklassifisert hvis foreldrene ikke får en ny resept for det barnet.

3. Sensitivitetsanalyser

   • Sensitivitetsanalyse for å undersøke om resultatene påvirkes av inkludering av barn uten DTaP-IPV-Hib før 1 års alder.
   • Undersøkelse av omvendt årsakssammenheng: En Cox-regresjon vil bli utført for å undersøke om tilstedeværelse av atopisk dermatitt er assosiert med påfølgende forsinket vaksinasjon.
   • Inkludering av negativ kontrollutfall/eksponering; I lignende studier har det vært mistanke om at det kan være en risiko for konstateringsskjevhet, der foreldre til barn som er forsinket vaksinert, representerer foreldre med en generell dårligere helsesøkende atferd, noe som kan resultere i lavere nivåer av AD-diagnose blant barna deres. . For å imøtekomme denne potensielle umålte konfounderen, vil etterforskerne søke å identifisere en relevant negativ kontrolleksponering eller -utfall, som vil bidra til å indikere styrken til en potensiell interferens fra denne umålte confounderen.

Statistisk modell for undersøkelse av forskningsspørsmål 2; undersøkelse av effekten av å være vaksinert med DTaP-IPV-Hib med eller uten PCV sammenlignet med å være ikke-vaksinert.

For å undersøke effekten av å være vaksinert med DTaP-IPV-Hib sammenlignet med å være ikke-vaksinert vil en Cox proporsjonal hazards regresjon med alderen som den underliggende tiden bli brukt til å estimere den justerte HR for å utvikle atopisk dermatitt blant barn vaksinert med DTaP-IPV -Hib sammenlignet med uvaksinerte barn. Vaksinasjonsstatus vil bli vurdert fra tidspunkt for planlagt vaksinasjon (3 måneders alder) og satt som en tidsavhengig variabel med kategoriene uvaksinerte og vaksinerte.

Ettersom vaksinasjonsstatus er inkludert som en tidsavhengig variabel, vil gruppen av uvaksinerte barn iboende bli mindre med tiden ettersom de blir vaksinert. For å sikre tilstrekkelig gruppestørrelse, vil barn kun følges frem til 8 måneders alder.

Modellen vil inkludere alle identifiserte potensielle forvirrende faktorer som er oppført ovenfor. Alle kovariater vil bli inkludert som faste variabler og vurdert ved baseline (3 måneders alder).

Proporsjonal fareantagelse vil bli undersøkt.

Sensitivitetsanalyse for Cox-regresjonen

- Forsinket diagnose; Atopisk dermatitt viser seg ikke før barnet har klødd den berørte huden. Videre kan det ta uker til måneder før foreldrene blir oppmerksomme på at dette ikke er noe som går over, og bringer barnet til lege. Derfor er det svært sannsynlig at den faktiske utbruddet av AD er uker/måneder før datoen for diagnose av helsepersonell eller mottak av sykdomsspesifikke resepter. På grunn av denne forsinkelsen er det en risiko for differensiell feilklassifisering, der tilfeller av AD feilaktig kan tilskrives den vaksinerte eksponeringsgruppen. En sensitivitetsanalyse vil ta hensyn til denne forsinkelsen ved å sette datoen for utbruddet av AD før utbruddet i henhold til AD-algoritmen. Primærhelsetjenesten vil bli kontaktet for å få ekspertinnsikt om omtrentlig forsinkelse fra symptomdebut til mottak av reseptbelagte medisiner eller henvisning til sykehus.