La tempestività della vaccinazione DTaP-IPV-Hib influisce sullo sviluppo della dermatite atopica prima di 1 anno di età?

È stato scoperto che il vaccino non vivo contro la difterite, il tetano e la pertosse (DTP), oltre ai suoi effetti specifici per la malattia, può avere i cosiddetti effetti non specifici con il potenziale di influenzare la resistenza verso i patogeni non correlati al vaccino, con conseguente eccesso di mortalità e morbilità (Aaby et al., 2014). Questi effetti immunomodificanti possono influenzare lo sviluppo della dermatite atopica attraverso una maggiore sensibilità immunologica (Nilsson, Gruber, Granstrom, Bjorksten e Kjellman, 1998). Un recente studio dall'Australia ha rilevato che la vaccinazione ritardata con la prima dose di vaccino contenente difterite, tetano e pertosse acellulare (DTaP) è associata a una riduzione dell'eczema (aOR: 0,57; IC 95%: 0,34-0,97, P = 0,04) e ridotto uso di farmaci contro la dermatite atopica (aOR: 0,45; IC 95%: 0,24-0,83, P = 0,01) (Kiraly et al., 2016). Il presente studio si propone di testare i risultati di cui sopra e indagare l'effetto della tempestività della vaccinazione con DTaP-IPV-Hib (con o senza PCV) sullo sviluppo della dermatite atopica prima di 1 anno di età tra i bambini danesi nati tra il 1997 e il 2012. Dal 1997 al 2012 i bambini in Danimarca dovevano ricevere la 1a, 2a e 3a dose di DTaP-IPV-Hib rispettivamente a 3, 5 e 12 mesi.

Indagine primaria:

Domanda di ricerca 1.a La vaccinazione ritardata con la prima dose di DTaP-IPV-Hib (vaccinazione a 4 mesi di età o dopo) è associata a un rischio ridotto di sviluppo di dermatite atopica dai 4 mesi fino ai 12 mesi esclusi rispetto alla somministrazione della prima dose di DTaP-IPV-Hib prima dei 4 mesi di età?

Indagini secondarie:

Domanda di ricerca 1.b Tra i bambini con una prima dose tempestiva di DTaP-IPV-Hib (vaccinazione prima dei 4 mesi di età), la vaccinazione ritardata con la seconda dose di DTaP-IPV-Hib (vaccinazione a o dopo i 6 mesi di età) è associata a un rischio ridotto di sviluppo di dermatite atopica da 6 mesi e fino a 12 mesi esclusi rispetto alla somministrazione della seconda dose di DTaP-IPV-Hib prima dei 6 mesi di età?

Domanda di ricerca 2. La somministrazione di DTaP-IPV-Hib è associata allo sviluppo di dermatite atopica da 3 mesi e fino a 8 mesi di età esclusi rispetto all'essere non vaccinati?

Valutazione dei dati Le informazioni sullo sviluppo della dermatite atopica e sullo stato vaccinale sono valutate al basale (che corrisponde a 4 mesi di età (domanda di ricerca 1.a.), 6 mesi di età (domanda di ricerca 1.b.) e 3 mesi di età (domanda di ricerca 1.b.) domanda 2.)) e attraverso il follow-up (fino a 1 anno di età). Le informazioni sui fattori di confondimento vengono valutate a 3 mesi di età per tutte le analisi.

Lo sviluppo della dermatite atopica è valutato secondo un algoritmo descritto in dettaglio in "9. Misure di esito", che utilizza le informazioni su prescrizioni e ricoveri fino a un anno dopo l'ultima valutazione dell'età dell'esito (1 anno di età in questo studio) per confermare un caso. I bambini devono quindi essere vivi e vivere in Danimarca fino a 2 anni rappresentativi dell'età alla fine del follow-up più 1 anno.

I registri nazionali danesi contengono informazioni a livello individuale su un'ampia gamma di fattori sanitari e sociali. Ogni bambino nato in Danimarca riceve un numero di identificazione personale (ID) univoco alla nascita, che segue l'individuo per tutta la vita. Utilizzando l'ID è possibile collegare le informazioni dei diversi registri a livello individuale.

Confondenti:

Gli investigatori cercheranno di conservare le informazioni sui potenziali fattori confondenti dai registri danesi. I potenziali fattori confondenti saranno valutati a 3 mesi di età e inclusi nelle analisi aggiustate.

Le informazioni su sesso, stagione di nascita, morte, emigrazione, identità dei genitori, identità dei fratelli e indirizzo esatto saranno ottenute dal sistema di registrazione civile danese. Gli investigatori utilizzeranno le informazioni sull'identità dei genitori per collegare ogni bambino ai suoi genitori e ottenere informazioni sull'origine di nascita dei genitori, sulla genitorialità single e sul numero di bambini nella famiglia. Gli investigatori trarranno inoltre informazioni sulla densità della popolazione sulla base delle informazioni sul comune in cui vive il bambino. Le informazioni sull'identità dei genitori e dei fratelli verranno utilizzate per collegare le informazioni sulla storia familiare di dermatite atopica al bambino. La dermatite atopica è classificata secondo l'algoritmo descritto in dettaglio in "9. Misure di risultato".

Le variabili; Il taglio cesareo, il parto pretermine, il peso alla nascita e il fumo materno durante la gravidanza sono ottenuti dal registro medico danese delle nascite, che contiene informazioni su tutti i nati vivi e morti in Danimarca. L'uso di antibiotici è registrato nel registro nazionale danese delle prescrizioni. Le informazioni sulle malattie croniche sono ottenute dal registro nazionale danese dei pazienti. Il reddito familiare è ottenuto dai registri danesi sul reddito personale e sul pagamento dei trasferimenti.

L'istruzione superiore materna è ottenuta dai registri scolastici danesi.

Si prevede che il set di dati contenga informazioni quasi complete sui fattori di confusione. Pertanto, si prevede che i bambini con informazioni di confondimento mancanti costituiscano una percentuale ignorabile della popolazione completa dello studio, pertanto i ricercatori mirano a condurre solo analisi complete dei casi.

Modello statistico per la domanda di ricerca 1.a +1.b; studio dell'effetto dei tempi di vaccinazione.

Per studiare l'effetto della tempistica della prima e della seconda dose di DTaP-IPV-Hib con o senza PCV, verrà utilizzato un modello di regressione binaria per stimare il rischio relativo aggiustato di sviluppare dermatite atopica dal basale (età per la vaccinazione tempestiva categorizzata) fino a un anno di età, tra i bambini vaccinati in ritardo rispetto ai bambini vaccinati tempestivamente. L'analisi includerà tutti i potenziali fattori confondenti sopra menzionati. Le differenze di rischio assoluto saranno riportate se rilevanti.

Sottogruppo previsto e analisi di sensibilità per l'indagine primaria (domanda di ricerca 1.a)

Quanto segue presenta un sottogruppo rilevante identificato a priori e analisi di sensibilità. Se pertinente, sarà inclusa un'analisi aggiuntiva allo scopo di perseguire le potenziali tendenze rivelate nell'analisi dei dati.

1. Effetto differenziale del sesso I dati saranno analizzati per la modifica dell'effetto in base al sesso a causa dell'evidenza di effetti non specifici del differenziale sessuale dei vaccini (Aaby et al., 2014) e anche della sensibilizzazione atopica differenziale del sesso associata alla vaccinazione ritardata (Kiraly et al., 2016).

2. Ulteriori analisi di sottogruppi

   • Modifica dell'effetto mediante vaccinazione con PCV. Il PCV è stato inserito nel programma di vaccinazione danese durante gli anni di questa indagine. Quindi, sarà indagato se i potenziali NSE di DTaP-IPV-Hib variano a seconda della ricezione del PCV.
   • Analisi esplorativa della modifica dell'effetto.
   • Analisi per sottogruppi, che include solo i primogeniti; I genitori di bambini con fratelli maggiori possono avere più familiarità con l'AD, il che può comportare un comportamento di ricerca di assistenza sanitaria meno frequente. I genitori di bambini con fratelli più grandi, che hanno avuto loro stessi l'AD, possono inoltre avere in casa farmaci prescritti dal trattamento di precedenti casi di AD tra i fratelli. Pertanto, i casi di AD classificati in base a prescrizioni specifiche per la malattia possono essere classificati erroneamente se i genitori non ricevono una nuova prescrizione per quel bambino.

3. Analisi di sensibilità

   • Analisi di sensibilità per indagare se i risultati sono influenzati dall'inclusione di bambini senza DTaP-IPV-Hib prima di 1 anno di età.
   • Indagine sulla causalità inversa: sarà condotta una regressione di Cox per indagare se la presenza di dermatite atopica è associata alla successiva vaccinazione ritardata.
   • Inclusione dell'esito/esposizione del controllo negativo; In studi simili, è stato sospettato che possa esserci un rischio di bias di accertamento, per cui i genitori di bambini che sono stati vaccinati in ritardo, rappresentano genitori con un comportamento generale di ricerca di assistenza sanitaria inferiore, che potrebbe portare a livelli più bassi di diagnosi di AD tra i loro figli . Al fine di accogliere questo potenziale confondente non misurato, i ricercatori cercheranno di identificare un'esposizione o un risultato di controllo negativo rilevante, che aiuterà a indicare la forza di una potenziale interferenza da questo confondente non misurato.

Modello statistico per l'indagine della domanda di ricerca 2; indagine sull'effetto della vaccinazione con DTaP-IPV-Hib con o senza PCV rispetto alla non vaccinazione.

Per studiare l'effetto dell'essere vaccinati con DTaP-IPV-Hib rispetto all'essere non vaccinati, verrà utilizzata una regressione dei rischi proporzionali di Cox con l'età come tempo sottostante per stimare l'HR aggiustato dello sviluppo di dermatite atopica tra i bambini vaccinati con DTaP-IPV -Hib rispetto ai bambini non vaccinati. Lo stato vaccinale sarà valutato dal momento della vaccinazione programmata (3 mesi di età) e impostato come variabile dipendente dal tempo con le categorie non vaccinati e vaccinati.

Poiché lo stato di vaccinazione è incluso come variabile dipendente dal tempo, il gruppo di bambini non vaccinati diventerà intrinsecamente più piccolo con il tempo man mano che vengono vaccinati. Al fine di garantire dimensioni di gruppo sufficienti, i bambini saranno seguiti solo fino a 8 mesi di età.

Il modello includerà tutti i potenziali fattori confondenti identificati sopra elencati. Tutte le co-variabili saranno incluse come variabili fisse e valutate al basale (3 mesi di età).

Verrà esaminata l'ipotesi di rischio proporzionale.

Analisi di sensibilità per la regressione di Cox

- Diagnosi ritardata; La dermatite atopica non diventa evidente fino a quando il bambino non ha graffiato la pelle colpita. Inoltre, potrebbero essere necessarie settimane o mesi prima che i genitori si rendano conto che non si tratta di qualcosa che sta passando e portano il bambino da un medico. Pertanto, è molto probabile che l'effettiva insorgenza dell'AD avvenga settimane/mesi prima della data della diagnosi da parte degli operatori sanitari o della ricezione di prescrizioni specifiche per la malattia. A causa di questo ritardo, esiste il rischio di una classificazione errata differenziale, per cui i casi di AD possono essere erroneamente attribuiti al gruppo di esposizione vaccinato. Un'analisi di sensibilità terrà conto di questo ritardo impostando la data di insorgenza dell'AD prima dell'insorgenza secondo l'algoritmo AD. Le strutture di assistenza sanitaria di base saranno contattate al fine di ottenere informazioni da esperti sul ritardo approssimativo dall'insorgenza dei sintomi alla ricezione di medicinali soggetti a prescrizione medica o all'invio in ospedale.