DTaP-IPV-Hib 疫苗接种的及时性是否会影响 1 岁前特应性皮炎的发展？

已经发现，针对白喉、破伤风和百日咳 (DTP) 的非活疫苗除了其疾病特异性作用外，还可能具有所谓的非特异性作用，可能会影响对与疫苗无关的病原体的耐药性，从而导致死亡率过高和发病率（Aaby 等人，2014 年）。 这些免疫调节作用可能通过增加免疫敏感性影响特应性皮炎的发展（Nilsson、Gruber、Granstrom、Bjorksten 和 Kjellman，1998）。 澳大利亚最近的一项研究发现，延迟接种第一剂含白喉、破伤风和无细胞百日咳 (DTaP) 的疫苗与减少湿疹有关（aOR：0.57；95% CI：0.34-0.97， P = 0.04) 和减少使用抗特应性皮炎的药物 (aOR: 0.45; 95% CI: 0.24-0.83, P = 0.01)（Kiraly 等人，2016 年）。 本研究旨在检验上述发现，并调查及时接种 DTaP-IPV-Hib（有或无 PCV）对 1997 年至 2012 年间出生的丹麦儿童 1 岁前发生特应性皮炎的影响。 从 1997 年到 2012 年，丹麦的儿童计划分别在 3、5 和 12 个月时接受第一、第二和第三剂 DTaP-IPV-Hib。

初步调查：

研究问题 1.a 延迟接种第一剂 DTaP-IPV-Hib（在 4 个月大时或之后接种）是否与 4 个月大至但不包括 12 个月大时发生特应性皮炎的风险降低有关与在 4 个月大之前接受第一剂 DTaP-IPV-Hib 相比？

二次调查：

研究问题 1.b 在及时接种第一剂 DTaP-IPV-Hib（4 个月前接种）的儿童中，延迟接种第二剂 DTaP-IPV-Hib（在 6 个月或之后接种）与风险降低相关与在 6 个月大之前接受第二剂 DTaP-IPV-Hib 相比，从 6 个月直到但不包括 12 个月大的特应性皮炎的发展情况？

研究问题 2。与未接种疫苗相比，接种 DTaP-IPV-Hib 是否与 3 个月直至但不包括 8 个月大的特应性皮炎的发展有关？

数据评估 在基线（即 4 个月大（研究问题 1.a.）、6 个月大（研究问题 1.b.）和 3 个月大（研究问题问题 2.)) 并通过跟进（直到 1 岁）。 所有分析均在 3 个月大时评估混杂因素信息。

特应性皮炎的发展根据在“9. 结果测量”，它使用直到最后一次结果评估年龄（本研究中为 1 岁）后一年的处方和住院信息来确认病例。 因此，儿童必须在丹麦存活并生活到 2 岁（代表随访结束时的年龄加上 1 岁）。

丹麦国家登记册包含关于范围广泛的健康和社会因素的个人信息。 每个在丹麦出生的孩子在出生时都会获得一个唯一的个人身份识别号码 (ID)，该号码伴随其一生。 使用 ID 可以将来自不同寄存器的信息链接到一个单独的级别。

混杂因素：

研究人员将设法从丹麦登记册中保留有关潜在混杂因素的信息。 潜在的混杂因素将在 3 个月大时进行评估，并包括在调整后的分析中。

有关性别、出生季节、死亡、移民、父母身份、兄弟姐妹身份和确切地址的信息将从丹麦民事登记系统获得。 调查人员将使用有关父母身份的信息将每个孩子与其父母联系起来，并获得有关父母的出生地、单亲家庭和家庭中孩子人数的信息。 调查人员还将根据儿童居住城市的信息进一步推导出人口密度信息。 有关父母和兄弟姐妹身份的信息将用于将特应性皮炎家族史信息与儿童联系起来。 特应性皮炎根据“9. 结果措施”。

变量；剖腹产、早产、出生体重和母亲怀孕期间吸烟的数据来自丹麦医学出生登记册，其中包含丹麦所有活产和死产的信息。 抗生素的使用记录在丹麦国家处方登记册中。 有关慢性病的信息可从丹麦国家患者登记处获得。 家庭收入来自丹麦的个人收入和转移支付登记册。

母亲的最高教育来自丹麦教育登记册。

预计该数据集将包含关于混杂因素的接近完整的信息。 因此，预计缺少混杂信息的儿童在整个研究人群中所占比例可忽略不计，因此研究人员旨在仅进行完整的案例分析。

研究问题1.a+1.b的统计模型；疫苗接种时间影响的调查。

为了研究第一剂和第二剂 DTaP-IPV-Hib 有或没有 PCV 的时间影响，将使用二元回归模型估计从基线（分类及时接种疫苗的年龄）开始发生特应性皮炎的调整后相对风险直到一岁，延迟接种疫苗的儿童与及时接种疫苗的儿童相比。 分析将包括所有上述潜在混杂因素。 如果相关，将报告绝对风险差异。

初步调查的预期亚组和敏感性分析（研究问题 1.a）

下面介绍先验确定的相关亚组和敏感性分析。 如果相关，将包括额外的分析，目的是追求数据分析中揭示的潜在趋势。

1. 性别差异效应 将根据性别分析数据的影响修正，因为有证据表明疫苗具有性别差异非特异性效应（Aaby 等人，2014 年），并且还存在与延迟接种疫苗相关的性别差异特应性致敏作用（Kiraly 等人， 2016 年）。

2. 进一步的亚组分析

   • 通过 PCV 疫苗接种的效果修改。 在本次调查期间，PCV 被纳入了丹麦的疫苗接种计划。 因此，将调查 DTaP-IPV-Hib 的潜在 NSE 是否根据 PCV 的接收而变化。
   • 效应修饰的探索性分析。
   • 亚组分析，仅包括第一个出生的孩子；有兄弟姐妹的孩子的父母可能对 AD 更熟悉，这可能导致寻求医疗保健的行为不那么频繁。 有自己患有 AD 的哥哥姐姐的孩子的父母，可能在家中有来自兄弟姐妹中先前 AD 病例的治疗的处方药。 因此，如果父母没有为该孩子获得新处方，则根据疾病特定处方分类的 AD 病例可能会被错误分类。

3. 敏感性分析

   • 敏感性分析以调查结果是否因纳入 1 岁之前没有 DTaP-IPV-Hib 的儿童而受到影响。
   • 反向因果关系调查：将进行 Cox 回归以调查特应性皮炎的存在是否与随后的延迟疫苗接种相关。
   • 包括阴性对照结果/暴露；在类似的研究中，有人怀疑可能存在确定性偏差的风险，即延迟接种疫苗的儿童的父母代表父母寻求医疗保健的行为普遍较低，这可能导致他们的孩子的 AD 诊断水平较低. 为了适应这种潜在的未测量混杂因素，研究人员将寻求确定相关的阴性对照暴露或结果，这将有助于表明来自这种未测量混杂因素的潜在干扰的强度。

调查研究问题 2 的统计模型；与未接种疫苗相比，接种含或不含 PCV 的 DTaP-IPV-Hib 疫苗的效果调查。

为了研究接种 DTaP-IPV-Hib 疫苗与未接种疫苗相比的效果，将使用以年龄为基础时间的 Cox 比例风险回归来估计接种 DTaP-IPV 儿童发生特应性皮炎的调整后 HR -Hib 与未接种疫苗的儿童相比。 疫苗接种状态将从计划接种疫苗的时间（3 个月大）开始评估，并将其设置为具有未接种疫苗和已接种疫苗类别的时间因变量。

由于疫苗接种状态作为时间因变量包含在内，因此未接种疫苗的儿童群体在接种疫苗后自然会随着时间的推移而变小。 为了确保有足够的团体人数，儿童将只被跟踪到 8 个月大。

该模型将包括上面列出的所有已识别的潜在混杂因素。 所有协变量都将作为固定变量包括在内，并在基线（3 个月大）时进行评估。

将检查比例风险假设。

Cox 回归的敏感性分析

- 延迟诊断；特应性皮炎在孩子抓挠受影响的皮肤后才会变得明显。 此外，可能需要几周到几个月的时间，父母才会意识到这不是正在发生的事情，并带孩子去看医生。 因此，AD 的实际发作很可能是在医疗保健专业人员诊断或收到疾病特定处方之前的数周/数月。 由于这种延迟，存在差异分类错误的风险，AD 病例可能被错误地归因于接种疫苗的暴露组。 敏感性分析将通过根据 AD 算法在发作之前设置 AD 的发作日期来解释这种延迟。 将联系初级卫生保健机构，以获得有关从出现症状到收到处方药或转诊到医院的大致延迟时间的专家见解。