¿La puntualidad de la vacunación DTaP-IPV-Hib afecta el desarrollo de la dermatitis atópica antes del año de edad?

Se ha encontrado que la vacuna no viva contra la difteria, el tétanos y la tos ferina (DTP), además de sus efectos específicos de la enfermedad, puede tener los llamados efectos no específicos con el potencial de afectar la resistencia a los patógenos no relacionados con la vacuna, lo que resulta en un exceso de mortalidad. y morbilidad (Aaby et al., 2014). Estos efectos inmunomodificadores pueden afectar el desarrollo de la dermatitis atópica a través de una mayor sensibilidad inmunológica (Nilsson, Gruber, Granstrom, Bjorksten y Kjellman, 1998). Un estudio reciente de Australia encontró que la vacunación retrasada con la primera dosis de la vacuna que contiene difteria, tétanos y tos ferina acelular (DTaP) se asocia con eccema reducido (aOR: 0,57; IC del 95%: 0,34-0,97, P = 0,04) y reducción del uso de medicación contra la dermatitis atópica (ORa: 0,45; IC 95%: 0,24-0,83, P = 0,01)(Kiraly et al., 2016). El presente estudio tiene como objetivo probar el hallazgo anterior e investigar el efecto de la puntualidad de la vacunación con DTaP-IPV-Hib (con o sin PCV) en el desarrollo de dermatitis atópica antes de 1 año de edad entre los niños daneses nacidos entre 1997 y 2012. Desde 1997 hasta 2012, se programó que los niños en Dinamarca recibieran la primera, segunda y tercera dosis de DTaP-IPV-Hib a los 3, 5 y 12 meses respectivamente.

Investigación primaria:

Pregunta de investigación 1.a ¿La vacunación retrasada con la primera dosis de DTaP-IPV-Hib (vacunación a los 4 meses de edad o después) está asociada con un riesgo reducido de desarrollo de dermatitis atópica a partir de los 4 meses y hasta los 12 meses de edad, pero sin incluirlos? en comparación con recibir la primera dosis de DTaP-IPV-Hib antes de los 4 meses de edad?

Investigaciones secundarias:

Pregunta de investigación 1.b Entre los niños con una 1ra dosis oportuna de DTaP-IPV-Hib (vacunación antes de los 4 meses de edad), se retrasa la vacunación con la segunda dosis de DTaP-IPV-Hib (vacunación a los 6 meses de edad o después) asociada con un riesgo reducido de desarrollo de dermatitis atópica a partir de los 6 meses y hasta los 12 meses de edad, pero sin incluirlos, en comparación con recibir la segunda dosis de DTaP-IPV-Hib antes de los 6 meses de edad?

Pregunta de investigación 2. ¿Recibir DTaP-IPV-Hib está asociado con el desarrollo de dermatitis atópica a partir de los 3 meses y hasta los 8 meses de edad en comparación con no estar vacunado?

Evaluación de datos La información sobre el desarrollo de dermatitis atópica y el estado de vacunación se evalúa al inicio (que es a los 4 meses de edad (pregunta de investigación 1.a.), a los 6 meses de edad (pregunta de investigación 1.b.) y a los 3 meses de edad (pregunta de investigación 1.a.) pregunta 2.)) ya través del seguimiento (hasta 1 año de edad). La información de confusión se evalúa a los 3 meses de edad para todos los análisis.

El desarrollo de dermatitis atópica se evalúa de acuerdo con un algoritmo descrito en detalle en "9. Medidas de resultados”, que utiliza información sobre prescripciones y hospitalizaciones hasta un año después de la última edad de evaluación de resultados (1 año de edad en este estudio) para confirmar un caso. Por lo tanto, los niños deben estar vivos y viviendo en Dinamarca hasta los 2 años de edad que representen la edad al final del seguimiento más 1 año.

Los registros nacionales daneses contienen información a nivel individual sobre una amplia gama de factores sociales y de salud. Cada niño nacido en Dinamarca recibe un número de identificación personal (ID) único al nacer, que sigue al individuo a lo largo de su vida. Mediante el DNI es posible vincular información de los diferentes registros a nivel individual.

Confundidores:

Los investigadores tratarán de retener información sobre posibles factores de confusión de los registros daneses. Los posibles factores de confusión se evaluarán a los 3 meses de edad y se incluirán en los análisis ajustados.

La información sobre el sexo, la temporada de nacimiento, la muerte, la emigración, la identidad de los padres, la identidad de los hermanos y la dirección exacta se obtendrán del Sistema de Registro Civil de Dinamarca. Los investigadores utilizarán la información sobre la identidad de los padres para vincular a cada niño con sus padres y obtener información sobre el origen de nacimiento de los padres, la paternidad soltera y el número de niños en el hogar. Además, los investigadores obtendrán información sobre la densidad de población basándose en la información del municipio en el que vive el niño. La información sobre la identidad de los padres y los hermanos se utilizará para vincular la información sobre los antecedentes familiares de dermatitis atópica con el niño. La dermatitis atópica se clasifica según el algoritmo descrito en detalle en "9. Medidas de resultado".

Las variables; la cesárea, el parto prematuro, el peso al nacer y el tabaquismo materno durante el embarazo se obtiene del Registro Médico Danés de Nacimientos, que contiene información sobre todos los nacidos vivos y mortinatos en Dinamarca. El uso de antibióticos se registra en el Registro Nacional de Recetas de Dinamarca. La información sobre enfermedades crónicas se obtiene del registro nacional danés de pacientes. Los ingresos del hogar se obtienen de los registros daneses sobre ingresos personales y pagos de transferencias.

La educación superior materna se obtiene de los registros educativos daneses.

Se espera que el conjunto de datos contenga información casi completa sobre factores de confusión. Por lo tanto, se espera que los niños a los que les falta información de confusión constituyan una proporción ignorable de la población completa del estudio, por lo que los investigadores pretenden realizar únicamente análisis de casos completos.

Modelo estadístico para la pregunta de investigación 1.a +1.b; investigación del efecto del momento de la vacunación.

Para la investigación del efecto del momento de la primera y segunda dosis de DTaP-IPV-Hib con o sin PCV, se utilizará un modelo de regresión binaria para estimar el riesgo relativo ajustado de desarrollar dermatitis atópica desde el inicio (edad para la vacunación oportuna categorizada) hasta el año de edad, entre los niños vacunados tardíamente frente a los vacunados oportunamente. El análisis incluirá todos los posibles factores de confusión mencionados anteriormente. Las diferencias de riesgo absoluto se informarán si son relevantes.

Análisis de sensibilidad y subgrupo previsto para la investigación primaria (pregunta de investigación 1.a)

A continuación se presenta un subgrupo relevante identificado a priori y análisis de sensibilidad. Si es relevante, se incluirá un análisis adicional con el objetivo de seguir las tendencias potenciales reveladas en el análisis de datos.

1. Efecto diferencial de sexo Los datos se analizarán para la modificación del efecto por sexo debido a la evidencia de efectos no específicos diferenciales de sexo de las vacunas (Aaby et al., 2014) y también sensibilización atópica diferencial de sexo asociada con la vacunación tardía (Kiraly et al., 2016).

2. Análisis de subgrupos adicionales

   • Modificación del efecto por vacunación PCV. PCV se inscribió en el programa de vacunación danés durante los años de esta investigación. Por lo tanto, se investigará si los NSE potenciales de DTaP-IPV-Hib varían según la recepción de PCV.
   • Análisis exploratorio de la modificación del efecto.
   • Análisis de subgrupos, que solo incluye a los primogénitos; Los padres de niños con hermanos mayores pueden estar más familiarizados con la EA, lo que puede resultar en un comportamiento de búsqueda de atención médica menos frecuente. Los padres de niños con hermanos mayores, que han tenido AD, pueden tener además medicamentos recetados en el hogar del tratamiento de casos anteriores de AD entre los hermanos. Por lo tanto, los casos de DA clasificados en función de las prescripciones específicas de la enfermedad pueden clasificarse erróneamente si los padres no obtienen una nueva prescripción para ese niño.

3. Análisis de sensibilidad

   • Análisis de sensibilidad para investigar si los resultados se ven afectados por la inclusión de niños sin DTaP-IPV-Hib antes de 1 año de edad.
   • Investigación de causalidad inversa: se realizará una regresión de Cox para investigar si la presencia de dermatitis atópica se asocia con la posterior vacunación retrasada.
   • Inclusión del resultado/exposición del control negativo; En estudios similares, se ha sospechado que puede haber un riesgo de sesgo de verificación, por el cual los padres de niños que se retrasan en la vacunación, representan a padres con un comportamiento general de menor búsqueda de atención médica, lo que podría resultar en niveles más bajos de diagnóstico de EA entre sus hijos. . Para acomodar este posible factor de confusión no medido, los investigadores buscarán identificar una exposición o un resultado de control negativo relevante, lo que ayudará a indicar la fuerza de una posible interferencia de este factor de confusión no medido.

Modelo estadístico para la investigación de la pregunta de investigación 2; investigación del efecto de estar vacunado con DTaP-IPV-Hib con o sin PCV en comparación con no estar vacunado.

Para investigar el efecto de estar vacunado con DTaP-IPV-Hib en comparación con no estar vacunado, se usará una regresión de riesgos proporcionales de Cox con la edad como el tiempo subyacente para estimar el HR ajustado de desarrollar dermatitis atópica entre los niños vacunados con DTaP-IPV. -Hib en comparación con niños no vacunados. El estado de vacunación se evaluará desde el momento de la vacunación programada (3 meses de edad) y se establecerá como una variable dependiente del tiempo con las categorías no vacunados y vacunados.

Dado que el estado de vacunación se incluye como una variable dependiente del tiempo, el grupo de niños no vacunados inherentemente se hará más pequeño con el tiempo a medida que se vacunan. Para asegurar un tamaño de grupo suficiente, los niños solo serán seguidos hasta los 8 meses de edad.

El modelo incluirá todos los posibles factores de confusión identificados enumerados anteriormente. Todas las covariables se incluirán como variables fijas y se evaluarán al inicio (3 meses de edad).

Se examinará la suposición de riesgo proporcional.

Análisis de sensibilidad para la regresión de Cox

- Diagnóstico tardío; La dermatitis atópica no se manifiesta hasta que el niño se rasca la piel afectada. Además, pueden pasar semanas o meses antes de que los padres se den cuenta de que esto no es algo pasajero y lleven al niño al médico. Por lo tanto, es muy probable que el inicio real de la EA sea semanas/meses antes de la fecha de diagnóstico por parte de los profesionales de la salud o de la recepción de recetas específicas para la enfermedad. Debido a este retraso, existe el riesgo de una clasificación errónea diferencial, por lo que los casos de EA pueden atribuirse falsamente al grupo de exposición vacunado. Un análisis de sensibilidad tendrá en cuenta este retraso al establecer la fecha de inicio de la EA antes del inicio de acuerdo con el algoritmo de la EA. Se contactará a los centros de atención primaria de salud para obtener información experta sobre el retraso aproximado desde el inicio de los síntomas hasta la recepción de medicamentos recetados o la remisión a un hospital.