Ovlivňuje včasnost očkování DTaP-IPV-Hib vývoj atopické dermatitidy před 1 rokem věku?

Bylo zjištěno, že neživá vakcína proti záškrtu, tetanu a černému kašli (DTP) kromě svých specifických účinků na onemocnění může mít takzvané nespecifické účinky s potenciálem ovlivnit odolnost vůči patogenům nesouvisejícím s vakcínou, což vede k nadměrné úmrtnosti a morbidita (Aaby et al., 2014). Tyto imunomodifikační účinky mohou ovlivnit rozvoj atopické dermatitidy prostřednictvím zvýšené imunologické senzitivity (Nilsson, Gruber, Granstrom, Bjorksten a Kjellman, 1998). Nedávná studie z Austrálie zjistila, že odložené očkování první dávkou vakcíny proti záškrtu, tetanu a acelulární vakcíně proti černému kašli (DTaP) je spojeno se sníženým výskytem ekzému (aOR: 0,57; 95% CI: 0,34-0,97, P = 0,04) a snížené užívání léků proti atopické dermatitidě (aOR: 0,45; 95% CI: 0,24-0,83, P = 0,01) (Kiraly et al., 2016). Cílem této studie je otestovat výše uvedené zjištění a prozkoumat vliv včasnosti očkování DTaP-IPV-Hib (s nebo bez PCV) na rozvoj atopické dermatitidy před 1 rokem věku u dánských dětí narozených v letech 1997 až 2012. Od roku 1997 do roku 2012 měly děti v Dánsku dostávat 1., 2. a 3. dávku DTaP-IPV-Hib ve 3., 5. a 12. měsíci.

Primární vyšetřování:

Výzkumná otázka 1.a Je odložené očkování první dávkou DTaP-IPV-Hib (vakcinace ve 4 měsících věku nebo po něm) spojeno se sníženým rizikem rozvoje atopické dermatitidy od 4 měsíců do 12 měsíců věku, ale ne včetně ve srovnání s podáním první dávky DTaP-IPV-Hib před 4. měsícem věku?

Sekundární vyšetřování:

Výzkumná otázka 1.b U dětí s včasnou 1. dávkou DTaP-IPV-Hib (očkování do 4 měsíců věku) je odložené očkování druhou dávkou DTaP-IPV-Hib (očkování ve věku nebo po 6 měsících věku) spojené se sníženým rizikem rozvoje atopické dermatitidy od 6. měsíce do 12. měsíce věku, nikoli však včetně, ve srovnání s podáním druhé dávky DTaP-IPV-Hib před 6. měsícem věku?

Výzkumná otázka 2. Je příjem DTaP-IPV-Hib spojen s rozvojem atopické dermatitidy od 3 měsíců do 8 měsíců věku, ale ne včetně, ve srovnání s neočkovaností?

Vyhodnocení dat Informace o rozvoji atopické dermatitidy a očkovacím stavu jsou hodnoceny na začátku (což jsou 4 měsíce věku (výzkumná otázka 1.a.), 6 měsíců věku (výzkumná otázka 1.b.) a 3 měsíce věku (výzkumná otázka otázka 2.)) a prostřednictvím sledování (do 1 roku věku). Informace o matoucích se u všech analýz hodnotí ve věku 3 měsíců.

Rozvoj atopické dermatitidy se hodnotí podle algoritmu podrobně popsaného v části „9. Outcome measurements“, která využívá informace o preskripci a hospitalizacích do jednoho roku od posledního věku hodnocení výsledku (1 rok věku v této studii) k potvrzení případu. Děti proto musí být naživu a žít v Dánsku do 2 let, které představují věk na konci sledování plus 1 rok.

Dánské národní registry obsahují informace na individuální úrovni o široké škále zdravotních a sociálních faktorů. Každé dítě narozené v Dánsku obdrží při narození jedinečné osobní identifikační číslo (ID), které jednotlivce provází životem. Pomocí ID je možné propojit informace z různých registrů na individuální úrovni.

Zmatovatelé:

Vyšetřovatelé se budou snažit uchovat informace o potenciálních matoucích z dánských registrů. Potenciální zmatení budou posouzeni ve věku 3 měsíců a zahrnuti do upravených analýz.

Informace o pohlaví, sezóně narození, úmrtí, emigraci, identitě rodičů, identitě sourozence a přesné adrese budou získány z dánského občanského registračního systému. Vyšetřovatelé využijí informace o rodičovské identitě k propojení každého dítěte s jeho rodiči a získají informace o původu rodičů, o jejich osamělém rodičovství a počtu dětí v domácnosti. Vyšetřovatelé dále získají informace o hustotě obyvatelstva na základě informací o obci, ve které dítě žije. Informace o identitě rodiče a sourozence budou použity k propojení informací o rodinné anamnéze atopické dermatitidy s dítětem. Atopická dermatitida je kategorizována podle algoritmu, který je podrobně popsán v části „9. Výsledná opatření“.

Proměnné; císařský řez, předčasný porod, porodní hmotnost a kouření matek během těhotenství se získávají z dánského lékařského registru narození, který obsahuje informace o všech živě a mrtvě narozených v Dánsku. Užívání antibiotik je zaznamenáno v dánském národním registru receptů. Informace o chronickém onemocnění jsou získávány z dánského národního registru pacientů. Příjem domácnosti se získává z dánských registrů osobních příjmů a převodních plateb.

Nejvyšší vzdělání matek se získává z dánských vzdělávacích registrů.

Očekává se, že datový soubor bude obsahovat téměř úplné informace o matoucích. Proto se očekává, že děti s chybějícími matoucími informacemi tvoří zanedbatelnou část kompletní studované populace, a proto se vyšetřovatelé zaměřují pouze na provádění kompletních analýz případů.

Statistický model pro výzkumnou otázku 1.a +1.b; zkoumání vlivu načasování očkování.

Pro zkoumání vlivu načasování první a druhé dávky DTaP-IPV-Hib s nebo bez PCV bude použit binární regresní model k odhadu upraveného relativního rizika rozvoje atopické dermatitidy od výchozího stavu (věk pro kategorizované včasné očkování) do jednoho roku věku, mezi odloženými očkovanými ve srovnání s včasně očkovanými dětmi. Analýza bude zahrnovat všechny výše uvedené potenciální zmatky. V případě potřeby budou uvedeny rozdíly v absolutním riziku.

Zamýšlená podskupina a analýza citlivosti pro primární vyšetřování (výzkumná otázka 1.a)

Níže jsou uvedeny předem identifikované relevantní podskupiny a analýzy citlivosti. V případě potřeby bude zahrnuta další analýza s cílem sledovat potenciální tendence odhalené v analýze dat.

1. Rozdílný účinek na pohlaví Data budou analyzována z hlediska modifikace účinku podle pohlaví kvůli důkazům o pohlavně rozdílných nespecifických účincích vakcín (Aaby et al., 2014) a také pohlavně rozdílné atopické senzibilizaci spojené s opožděným očkováním (Kiraly et al., 2016).

2. Další analýzy podskupin

   • Modifikace účinku očkováním proti PCV. PCV byl zařazen do dánského očkovacího schématu během let tohoto vyšetřování. Bude tedy zkoumáno, zda se potenciální NSE DTaP-IPV-Hib liší podle příjmu PCV.
   • Průzkumná analýza modifikace efektu.
   • Analýza podskupin, která zahrnuje pouze prvorozené děti; Rodiče dětí se staršími sourozenci mohou být více obeznámeni s AD, což může mít za následek méně časté chování vyhledávající zdravotní péči. Rodiče dětí se staršími sourozenci, kteří sami měli AD, mohou mít doma léky na předpis z léčby předchozích případů AD mezi sourozenci. Proto mohou být případy AD kategorizované na základě předpisů specifických pro onemocnění nesprávně klasifikovány, pokud rodiče nedostanou nový předpis pro toto dítě.

3. Analýzy citlivosti

   • Analýza citlivosti ke zjištění, zda jsou výsledky ovlivněny zahrnutím dětí bez DTaP-IPV-Hib před 1 rokem věku.
   • Zkoumání reverzní kauzality: Bude provedena Coxova regrese, aby se zjistilo, zda je přítomnost atopické dermatitidy spojena s následným opožděným očkováním.
   • Zahrnutí výsledku/expozice negativní kontroly; V podobných studiích se objevilo podezření, že může existovat riziko zkreslení při zjišťování, kdy rodiče dětí, které jsou odloženy s očkováním, představují rodiče s obecně nižším chováním vyhledávajícím zdravotní péči, což by mohlo vést k nižším úrovním diagnózy AD u jejich dětí. . Aby se vypořádali s tímto potenciálním neměřeným matoucím faktorem, budou se vyšetřovatelé snažit identifikovat relevantní negativní kontrolní expozici nebo výsledek, což pomůže naznačit sílu potenciální interference z tohoto neměřeného matoucího faktoru.

Statistický model pro šetření výzkumné otázky 2; zkoumání účinku očkování DTaP-IPV-Hib s PCV nebo bez něj ve srovnání s neočkováním.

Pro zkoumání účinku očkování DTaP-IPV-Hib ve srovnání s neočkovaností bude k odhadu upravené HR rozvoje atopické dermatitidy u dětí očkovaných DTaP-IPV použita Coxova proporcionální regrese rizik s věkem jako základním časem. -Hib ve srovnání s neočkovanými dětmi. Stav očkování bude posuzován od doby plánovaného očkování (3 měsíce věku) a nastaven jako časově závislá proměnná s kategoriemi neočkovaní a očkovaní.

Vzhledem k tomu, že stav očkování je zahrnut jako časově závislá proměnná, skupina neočkovaných dětí se bude s časem přirozeně zmenšovat, jak budou očkovány. Aby byla zajištěna dostatečná velikost skupin, budou děti sledovány pouze do 8 měsíců věku.

Model bude zahrnovat všechny identifikované potenciální matoucí faktory uvedené výše. Všechny proměnné budou zahrnuty jako pevné proměnné a hodnoceny na začátku (3 měsíce věku).

Bude zkoumán proporcionální předpoklad rizika.

Analýza citlivosti pro Coxovu regresi

- opožděná diagnóza; Atopická dermatitida se projeví až ve chvíli, kdy si dítě postiženou kůži poškrábe. Kromě toho může trvat týdny až měsíce, než si rodiče uvědomí, že to není něco, co pomine, a přivedou dítě k lékaři. Proto je velmi pravděpodobné, že skutečný nástup AD je týdny/měsíce před datem diagnózy zdravotnickými pracovníky nebo obdržením receptů specifických pro onemocnění. Kvůli tomuto zpoždění existuje riziko rozdílné chybné klasifikace, kdy mohou být případy AD nepravdivě připsány očkované expoziční skupině. Analýza citlivosti zohlední toto zpoždění nastavením data nástupu AD před nástupem podle algoritmu AD. Budou kontaktována zařízení primární zdravotní péče za účelem získání odborného náhledu na přibližnou prodlevu od nástupu příznaků do obdržení léků na předpis nebo odeslání do nemocnice.