近位前方循環閉塞研究のための血管内再開通における遠隔虚血調節 (RICE PAC)

私たちの研究の目的は次のとおりです。

1. 脳卒中患者における遠隔虚血コンディショニング (RIC) の安全性を実証します。
2. 介入（RIC）の実用性を実証します。
3. 研究プロトコルとイメージングモダリティの実用性を実証します。
4. 適切で測定可能なエンドポイントを決定する。 脳梗塞の縮小（MRI）、脳浮腫の縮小、機能評価および生活の質の調査;
5. RIC 介入と偽の手順の推定効果サイズに関する予備データを提供します。

背景と根拠:

急性虚血性脳卒中は、英国における罹患率と死亡率の重大な原因となっています。 英国では毎年 110,000 件の脳卒中が発生していると推定されており、発生率は 1 ～ 36/1000/年です。 前循環の近位血管閉塞を呈する患者は、血栓溶解にもかかわらず、約 20% の 90 日死亡率と重大な罹患率で、特に予後が不良です。 最近、機械的血栓除去試験による血管内再開通により、この高リスク群の患者の最適な管理にパラダイムシフトがもたらされました。 MR-CLEAN(3)、ESCAPE、EXTEND-IA (動脈内)、SWIFT PRIME、および REVASCAT (血行再建術) の研究で有意な利点を示す閉塞血栓のインターベンショナル抽出。 ST上昇型心筋梗塞の管理における一次経皮的介入を反映して、血管内再疎通は、虚血性大脳への血流の迅速な回復を表し、改善された神経学的サルベージと機能的転帰を約束します。

再灌流傷害:

ただし、再灌流は良性のプロセスではありません。 脳を含む多くの臓器系で実証されていますが（心臓で最も広く研究されています）、再灌流は細胞内pHの急速な回復、ミトコンドリアのカルシウム過負荷、および活性酸素種の生成につながります-ミトコンドリアの透過性遷移孔を開くのに最適な条件(mPTP)。 ミトコンドリア内膜に形成される大きな静電容量の細孔である mPTP は、ミトコンドリアの破壊と、細胞死を引き起こすタンパク質の放出を引き起こします。 したがって、再灌流の条件を変更する/細胞保護経路をトリガーすることは、急性血管再生介入後の再灌流に関連する組織救済を最適化するための重要な目標です。

リモート虚血性コンディショニング:

脳は、心臓などの他の臓器に見られる細胞保護シグナル伝達経路の多くを共有していることが実証されており、心臓と同様に、虚血性コンディショニングによって保護することができます(6)。 虚血コンディショニングは、虚血部位への血流の回復前、回復中、または回復直後のいずれかで、臓器に直接適用するか、離れた組織 (血圧カフを膨張させて腕など) に便利に適用できます。組織 (それぞれプレ、ペリ、ポスト コンディショニング)。 リモートコンディショニング刺激は、細胞生存キナーゼ (再灌流傷害サルベージキナーゼ (RISK) カスケードと呼ばれる) の活性化につながり、mPTP 開口部の阻害、ひいては細胞生存につながります。

虚血性コンディショニングと神経保護:

虚血性コンディショニングの現象は最初に記述され、心臓で最もよく特徴付けられましたが、虚血​​性コンディショニングが脳を含む多くの哺乳動物の臓器にわたって細胞保護をもたらす可能性があることはよく認識されています。 実際、Reimer、Murray、および Jennings による犬の精力的な心筋プレコンディショニングの論文と同時期に、Schurr らは、虚血プレコンディショニングが成体ラットの海馬スライスを有害な無酸素/再酸素化からも保護できることを示しました。 その後、神経組織の虚血性コンディショニングは、同様の受容体および下流のシグナル伝達経路によって引き起こされ、媒介されることが実証されています (例: Gタンパク質共役受容体、RISK経路の活性化および細胞死経路の抑制）、および遠隔虚血性コンディショニングは、急性右中大脳動脈閉塞性脳卒中のラット実験モデル（通常、梗塞サイズの縮小40-60%)。 同様の結果が、マウス（中大脳塞栓形成、続いて組織プラスミノーゲン活性化因子による血栓溶解）および子豚で観察され、低体温循環停止の有害な影響が軽減され、機能的および組織学的結果の両方が改善されました。

前臨床基礎科学研究における脳虚血/再灌流傷害に対する有効性の証拠の構築により、これらの有望なデータを人間の急性脳卒中の管理のための効果的な臨床戦略に変換する熱意があります. デンマークの患者を対象とした最近のプロスペクティブ、オープンラベル、ブラインドアウトカムの概念実証研究では、急性脳卒中症候群を呈する患者に虚血性パーコンディショニングを実施しました。 救急車で行われた条件付け刺激により、虚血性脳卒中の診断が病院で行われ/確認されました。 虚血性脳卒中が確認された患者では、介入群の患者は、入院時の国立衛生研究所の脳卒中スケールスコアにより機能状態が良好であり、全体的に梗塞が小さいことを発見しましたが、研究は事前に指定された主要評価項目（周辺部サルベージ、1 か月後に梗塞に進行しない灌流拡散ミスマッチの量として定義されます)。 この試験の設計に関しては、この出願で提案されている試験の設計に影響を与える有用な教訓と観察事項があります。 第一に、血栓溶解は原因動脈の再疎通を保証するものではなく、血流の回復が起こる場合、再灌流の開始時間が予測できない可能性があります。 したがって、血流の回復は起こらなかったか、またはあったとしても、遠隔虚血性コンディショニング刺激の保護時間枠外で起こった可能性があります（古典的なコンディショニングには、通常わずか2〜3時間の保護「ウィンドウ」があります）.

したがって、虚血性コンディショニングと、再灌流の成功と時間が知られている効果的な血管内再疎通手順を組み合わせようとしています。 第二に、デンマークの研究では、前部および後部循環閉塞と小血管疾患の両方を含む脳卒中症状の病因にかなりの不均一性があった. 遠隔虚血コンディショニングの前臨床効果は、主に前方循環閉塞のモデルによるものであるため、この患者コホートを研究の焦点にしました。 そして最後に、持続的な梗塞サイズの縮小を確実にするために、急性再灌流損傷 (再灌流の最初の 15 分間) とその後の再灌流障害の第 2 段階 (次の数時間および数日で発生)。 したがって、我々の研究は、両方のコンディショニング戦略の利点を得るために、次の7日間にわたって虚血性パーコンディショニングと繰り返されるポストコンディショニングの両方を組み合わせるように設計されています.

興味深いことに、中国の研究 (最初の脳卒中後 300 日間、両腕に RIC を毎日) が安全で効果的であることが示されました。 この研究は私たちとは異なる結果をもたらしましたが（最初のプレゼンテーション後の脳卒中再発率を減少させました）、それでもRIC介入の有効性は、RICがこの患者グループの効果的な介入である可能性があることをさらに後押しします.

したがって、要約すると、RIC の恩恵を受けることが知られている血管領域で、再灌流の成功と時間が知られている効果的な血管内再疎通手順と虚血コンディショニングを組み合わせようとしています。次の 7 日間にわたってポストコンディショニングを繰り返し、再灌流障害の急性期と炎症期の両方のコンディショニング戦略の利点を収穫します。これには、脳浮腫のピークが通常観察される期間が含まれます。