근위 전방 순환 폐색 연구를 위한 혈관내 재개통술에서 원격 허혈 조절 (RICE PAC)

우리 연구의 목적은 다음과 같습니다.

1. 뇌졸중 환자에서 원격 허혈성 조절(RIC)의 안전성을 입증합니다.
2. 개입의 실용성(RIC)을 보여줍니다.
3. 연구 프로토콜 및 이미징 양식의 실용성을 입증합니다.
4. 적절하고 측정 가능한 끝점 결정: e.g. 뇌경색 감소(MRI), 뇌부종 감소, 기능 평가 및 삶의 질 조사;
5. RIC 개입 대 가짜 절차의 가능한 효과 크기에 대한 예비 데이터를 제공합니다.

배경 및 근거:

급성 허혈성 뇌졸중은 영국에서 이환율과 사망률의 중요한 원인을 나타냅니다. 매년 영국에서 110,000건의 뇌졸중이 발생하는 것으로 추정되며 발생률은 1-36/1000/년입니다. 전방 순환에서 근위부 혈관 폐색이 있는 환자는 혈전용해에도 불구하고 약 20%의 90일 사망률과 유의미한 이환율로 특히 불량한 예후를 보입니다. 최근 기계적 혈전 제거술을 이용한 혈관내 재개통술은 이 고위험군 환자의 최적 관리에 있어 패러다임 전환을 가져왔습니다. MR-CLEAN(3), ESCAPE, EXTEND-IA(동맥 내), SWIFT PRIME 및 REVASCAT(혈관 재형성) 연구에서 상당한 이점을 입증하는 폐색 혈전의 중재적 추출. ST 상승 심근 경색의 관리에서 1차 경피 개입을 연상시키는 혈관내 재관통술은 허혈성 대뇌로의 혈류의 신속한 회복을 나타내며 신경학적 회복 및 기능적 결과를 개선할 것을 약속합니다.

재관류 손상:

그러나 재관류는 양성 과정이 아닙니다. 뇌를 포함한 많은 장기 시스템에서 입증할 수 있지만(그러나 심장에서 가장 광범위하게 연구됨) 재관류는 세포 내 pH의 빠른 복원, 미토콘드리아 칼슘 과부하 및 반응성 산소 종의 생성으로 이어집니다. (mPTP). 내부 미토콘드리아 막에 형성되는 큰 커패시턴스 기공인 mPTP는 미토콘드리아 파괴와 세포 사멸을 유발하는 단백질의 방출을 유도합니다. 따라서 재관류 조건 수정/세포 보호 경로 촉발은 급성 재관류 중재 후 재관류와 관련된 조직 회수를 최적화하기 위한 핵심 목표입니다.

원격 허혈 조절:

뇌는 심장과 같은 다른 기관에서 발견되는 많은 세포 보호 신호 전달 경로를 공유하는 것으로 입증되었으며, 심장과 마찬가지로 허혈 조절에 의해 보호될 수 있습니다(6). 허혈 조절은 허혈로의 혈류 회복 전, 도중 또는 직후에 장기에 직접 적용하거나 원격 조직(예: 혈압 커프의 팽창을 통해 팔)에 보다 편리하게 적용할 수 있습니다. 조직(각각 사전, 주변 및 사후 컨디셔닝). 원격 컨디셔닝 자극은 세포 생존 키나아제(재관류 손상 구제 키나아제(RISK) 캐스케이드라고 함)의 활성화로 이어지며, 이는 mPTP 개방의 억제로 이어져 세포 생존을 유도합니다.

허혈 조절 및 신경 보호:

허혈성 조절 현상이 처음으로 설명되었고 심장에서 가장 잘 특성화되었지만 허혈성 조절이 뇌를 포함한 많은 포유류 기관에서 세포 보호를 초래할 수 있다는 것은 잘 알려져 있습니다. 실제로 개에 대한 Reimer, Murray 및 Jennings의 정자 심근 사전 조건화 논문과 동시에 Schurr 등은 허혈성 사전 조건화가 유해한 무산소증/재산소화로부터 성인 쥐의 해마 절편을 보호할 수 있음을 입증했습니다. 신경 조직의 허혈성 컨디셔닝은 유사한 수용체 및 하류 신호 경로(예: G-단백질 결합 수용체, RISK 경로 활성화 및 세포 사멸 경로 억제), 원격 허혈 조건화는 또한 급성 우측 중간 대뇌 동맥 폐색 뇌졸중(일반적으로 경색 크기 감소 40~60%). 비슷한 결과가 마우스(중대뇌 색전술 후 조직 플라스미노겐 활성제를 사용한 혈전 용해)와 돼지에서 저체온 순환 정지의 해로운 영향이 약화되어 기능적 및 조직학적 결과가 모두 개선되었습니다.

전임상 기초 과학 연구에서 대뇌 허혈/재관류 손상에 대한 효능의 구축 증거와 함께 이러한 고무적인 데이터를 사람의 급성 뇌졸중 관리를 위한 효과적인 임상 전략으로 변환하려는 열정이 있습니다. 덴마크 환자에 대한 최근의 전향적, 공개 라벨, 맹검 결과 개념 증명 연구는 급성 뇌졸중 증후군을 나타내는 환자에서 허혈성 조건에 따라 수행되었습니다. 구급차에서 수행된 컨디셔닝 자극으로 허혈성 뇌졸중 진단이 나중에 병원에서 이루어지고 확인되었습니다. 허혈성 뇌졸중이 확인된 환자의 경우 개입군 환자가 입원 시 National Institutes of Health Stroke Scale 점수에 의해 기능적 상태가 더 좋고 전반적으로 경색이 더 작았지만 연구는 사전 지정된 1차 종점(반음형 구제, 1개월 후 경색으로 진행되지 않는 관류-확산 불일치의 부피로 정의됨). 본 출원 내에서 제안된 시험의 설계에 영향을 미치는 이 시험의 설계와 관련하여 유용한 교훈 및 관찰이 이루어집니다. 첫째, 혈전 용해는 원인 동맥의 재관류를 보장하지 않으며 혈류의 회복이 발생하는 경우 재관류 시작 시간을 예측할 수 없습니다. 따라서 혈류의 회복은 발생하지 않았거나 발생했을 때 원격 허혈 조건화 자극의 보호 시간 프레임 외부에서 발생했을 수 있습니다(고전적 조건화에는 일반적으로 2-3시간의 보호 "창"이 있음).

따라서, 우리는 재관류의 성공과 시간이 알려진 효과적인 혈관내 재개관 절차와 허혈성 조절을 결합하려고 합니다. 둘째, 덴마크 연구에서 전방 및 후방 순환 폐색과 소혈관 질환을 모두 포함하는 뇌졸중 증상의 병인에 상당한 이질성이 있었을 것입니다. 원격 허혈 컨디셔닝의 전임상 효능은 전방 순환 폐색 모델에서 주로 나타나므로 이 환자 집단을 연구의 초점으로 삼았습니다. 그리고 마지막으로 지속적인 경색 크기 감소를 보장하기 위해 급성 재관류 손상(재관류의 처음 15분)과 재관류 손상의 후속 두 번째 단계(다음 시간 및 며칠 동안 발생). 따라서 우리의 연구는 두 컨디셔닝 전략의 이점을 수확하기 위해 다음 7일 동안 허혈성 컨디셔닝 및 반복 후 컨디셔닝을 결합하도록 설계되었습니다.

흥미롭게도 중국 연구(처음 뇌졸중 후 300일 동안 매일 두 팔에 대한 RIC)가 안전하고 효과적인 것으로 나타났습니다. 이 연구는 우리와 다른 결과(초기 제시 후 뇌졸중 재발률 감소)를 보였으나 RIC 개입의 효능은 그럼에도 불구하고 RIC가 이 환자 그룹에서 효과적인 개입이 될 수 있다는 추가 격려를 제공합니다.

따라서 요약하면, 우리는 RIC로부터 혜택을 받는 것으로 알려진 혈관 영역에서 재관류의 성공 및 시간이 알려진 효과적인 혈관내 재관류 절차와 허혈 컨디셔닝을 결합하고 두 가지 허혈 당 컨디셔닝을 결합하려고 합니다. 및 재관류 손상의 급성 및 염증 단계(피크 뇌부종이 전형적으로 관찰되는 기간 포함)에 대한 컨디셔닝 전략 둘 다의 이점을 수확하기 위해 다음 7일 동안 반복된 사후 컨디셔닝.