近端前循环闭塞研究中血管内再通的远程缺血调节 (RICE PAC)

我们研究的目的是：

1. 证明中风患者远程缺血调节 (RIC) 的安全性；
2. 展示干预的实用性 (RIC)；
3. 展示研究方案和成像方式的实用性；
4. 确定适当且可测量的终点：例如 脑梗死减少（MRI）、脑水肿减少、功能评估和生活质量调查；
5. 提供关于 RIC 干预与假手术的可能影响大小的初步数据。

背景和理由：

急性缺血性中风是英国发病率和死亡率的重要原因。 据估计，英国每年有 110,000 例中风，发病率为 1-36/1000/年。 在前循环中出现近端血管闭塞的患者预后特别差，90 天死亡率约为 20%，尽管进行了溶栓治疗，但发病率仍然很高。 最近，血管内再通机械血栓切除术试验为这一高危患者群体的最佳管理带来了范式转变；在 MR-CLEAN(3)、ESCAPE、EXTEND-IA（动脉内）、SWIFT PRIME 和 REVASCAT（血运重建）研究中，介入性提取闭塞血栓显示出显着益处。 与治疗 ST 段抬高型心肌梗死的主要经皮介入治疗相呼应，血管内再通代表了血液流向缺血大脑的快速恢复——有望改善神经系统挽救和功能结果。

再灌注损伤：

然而，再灌注不是良性过程。 在包括大脑在内的许多器官系统中得到证明（但在心脏中研究最广泛），再灌注导致细胞内 pH 值的快速恢复、线粒体钙过载和活性氧的产生——这些条件是打开线粒体通透性过渡孔的主要条件(mPTP)。 mPTP 是在线粒体内膜上形成的大电容孔，可导致线粒体破坏和触发细胞死亡的蛋白质释放。 因此，改变再灌注条件/触发细胞保护途径是在任何急性血运重建干预后优化与再灌注相关的组织挽救的关键目标。

远程缺血调节：

大脑已被证明共享许多在其他器官（如心脏）中发现的细胞保护信号通路，并且像心脏一样，可以通过局部缺血调节来保护 (6)。 缺血调节可以直接应用于器官，或更方便地应用于远处组织（如手臂，通过血压袖带充气），在血流恢复到缺血部位之前、期间或之后立即组织（分别为预处理、预处理和后处理）。 远程调节刺激导致细胞存活激酶（称为再灌注损伤补救激酶 (RISK) 级联）的激活，进而导致抑制 mPTP 开放，从而抑制细胞存活。

缺血调节和神经保护：

虽然缺血性条件反射现象首先在心脏中被描述并得到最好的表征，但众所周知，缺血性条件反射可以在包括大脑在内的许多哺乳动物器官中产生细胞保护作用。 事实上，与 Reimer、Murray 和 Jennings 在狗身上发表的开创性心肌预处理论文同时，Schurr 等人证明了缺血预处理也可以保护成年大鼠海马体切片免受伤害性缺氧/再氧合。 神经元组织的缺血性调节随后被证明是由相似的受体和下游信号通路（例如 G 蛋白偶联受体、RISK 通路激活和细胞死亡通路的抑制），并且远程缺血调节也可有效显着减轻急性右侧大脑中动脉闭塞性卒中大鼠实验模型中的脑坏死体积（通常减少梗塞面积40-60%）。 在小鼠（中脑栓塞，随后用组织纤溶酶原激活剂溶栓）和仔猪中观察到类似的结果，其中低温停循环的有害作用减弱，改善了功能和组织学结果。

随着临床前基础科学研究中抗脑缺血/再灌注损伤功效的建立，人们热衷于将这些令人鼓舞的数据转化为管理人类急性中风的有效临床策略。 最近一项针对丹麦患者的前瞻性、开放标签、盲法结果概念验证研究对出现急性中风综合征的患者进行了缺血预适应。 通过在救护车中进行条件刺激，稍后在医院做出/确认了缺血性中风诊断。 在确诊为缺血性中风的患者中，他们发现干预组的患者在入院时根据美国国立卫生研究院卒中量表评分具有更好的功能状态，并且梗死总体较小，但该研究在预先指定的主要终点（半影补救，定义为 1 个月后未进展为梗死的灌注-扩散不匹配体积）。 关于影响本申请中提出的试验设计的试验设计，有一些有用的经验教训和观察。 首先，溶栓并不能保证罪犯动脉的再通，而且在确实发生血流恢复的情况下，再灌注开始的时间可能无法预测。 因此，血流的恢复可能没有发生，或者即使发生了，也可能发生在远程缺血条件刺激的保护时间范围之外（经典条件反射的保护“窗口”通常仅为 2-3 小时）。

因此，我们正在寻求将缺血调节与有效的血管内再通手术相结合，其中再灌注的成功和时间是已知的。 其次，在丹麦的研究中，中风症状的病因学存在显着异质性，包括前循环和后循环闭塞以及小血管疾病。 远程缺血调节的临床前疗效主要与前循环闭塞模型有关，因此，我们将这组患者作为研究的重点。 最后，越来越多的证据表明，为了确保持续减少梗塞面积，将初始缺血预适应和随后的后适应相结合以解决急性再灌注损伤（再灌注的前 15 分钟）和随后的再灌注损伤第二阶段（在接下来的几小时和几天内发生）。 因此，我们的研究旨在在接下来的 7 天内将缺血预调节和重复后调节相结合，以收获两种调节策略的益处。

有趣的是，一项中国研究（首次中风后 300 天每天对双臂进行 RIC）被证明是安全有效的。 虽然这项研究的结果与我们的不同（初次就诊后中风复发率降低），但 RIC 干预的疗效仍然进一步鼓励 RIC 可能是这组患者的有效干预。

因此，总而言之，我们正在寻求将缺血调节与有效的血管内再通手术相结合，其中再灌注的成功和时间是已知的，在已知受益于 RIC 的血管区域中，我们正在寻求结合缺血预调节并在接下来的 7 天内重复进行后调节，以在再灌注损伤的急性和炎症阶段获得两种调节策略的益处——包括通常观察到峰值脑水肿的时期。