Conditionnement ischémique à distance dans la recanalisation endovasculaire pour l'étude de l'occlusion de la circulation antérieure proximale (RICE PAC)

Les objectifs de notre étude sont de :

1. Démontrer l'innocuité du conditionnement ischémique à distance (RIC) chez les patients victimes d'AVC ;
2. Démontrer le caractère pratique de l'intervention (RIC) ;
3. Démontrer le caractère pratique du protocole d'étude et des modalités d'imagerie ;
4. Déterminer des points finaux appropriés et mesurables : par ex. réduction de l'infarctus cérébral (IRM), réduction de l'œdème cérébral, évaluation fonctionnelle et enquête de qualité de vie ;
5. Fournir des données préliminaires sur l'ampleur de l'effet probable de l'intervention RIC par rapport à la procédure fictive.

Contexte et justification:

L'AVC ischémique aigu représente une cause importante de morbidité et de mortalité au Royaume-Uni. On estime que 110 000 AVC surviennent chaque année en Angleterre, avec une incidence comprise entre 1 et 36/1000/an. Les patients présentant une occlusion de vaisseau proximal dans la circulation antérieure ont un pronostic particulièrement sombre, avec environ 20 % de mortalité à 90 jours et une morbidité importante malgré la thrombolyse. Récemment, les essais de recanalisation endovasculaire avec thrombectomie mécanique ont entraîné un changement de paradigme dans la prise en charge optimale de ce groupe de patients à haut risque ; l'extraction interventionnelle du thrombus occlus démontrant des bénéfices significatifs dans les études MR-CLEAN(3), ESCAPE, EXTEND-IA (intra-artérielle), SWIFT PRIME et REVASCAT (revascularisation). Faisant écho à l'intervention percutanée primaire dans la prise en charge de l'infarctus du myocarde avec élévation du segment ST, la recanalisation endovasculaire représente une restauration rapide du flux sanguin vers le cerveau ischémique - avec la promesse d'une amélioration de la récupération neurologique et des résultats fonctionnels.

Lésion de reperfusion :

La reperfusion n'est cependant pas un processus bénin. Démontrable dans de nombreux systèmes organiques, y compris le cerveau (mais étudiée plus largement dans le cœur), la reperfusion conduit à une restauration rapide du pH intracellulaire, à une surcharge en calcium mitochondrial et à la génération d'espèces réactives de l'oxygène - conditions qui sont primordiales pour l'ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondriale (mPTP). Le mPTP, un grand pore capacitif qui se forme sur la membrane mitochondriale interne, entraîne une perturbation mitochondriale et la libération de protéines qui déclenchent la mort cellulaire. La modification des conditions de reperfusion/le déclenchement des voies de protection cellulaire sont donc des cibles clés pour optimiser la récupération tissulaire associée à la reperfusion après toute intervention de revascularisation aiguë.

Conditionnement ischémique à distance :

Il a été démontré que le cerveau partage de nombreuses voies de signalisation cytoprotectrices trouvées dans d'autres organes tels que le cœur et, comme le cœur, peut être protégé par le conditionnement ischémique (6). Le conditionnement ischémique peut être appliqué soit directement à l'organe, soit plus commodément à un tissu éloigné (comme un bras, par le gonflage d'un brassard de tensiomètre), soit avant, pendant ou immédiatement après la restauration du flux sanguin vers l'ischémie. tissus (pré-, péri- et post-conditionnement respectivement). Le stimulus de conditionnement à distance conduit à l'activation des kinases de survie cellulaire (appelées cascade de kinase de récupération des lésions de reperfusion (RISK)) qui à son tour conduit à l'inhibition de l'ouverture de mPTP, et donc à la survie cellulaire.

Conditionnement ischémique et neuro-protection :

Alors que le phénomène de conditionnement ischémique a été décrit pour la première fois et mieux caractérisé dans le cœur, il est bien reconnu que le conditionnement ischémique peut entraîner une cytoprotection dans de nombreux organes de mammifères, y compris le cerveau. En effet, en même temps que l'article séminal de préconditionnement myocardique de Reimer, Murray et Jennings chez le chien, Schurr et al ont démontré que le préconditionnement ischémique pouvait également protéger les tranches d'hippocampe de rat adulte contre l'anoxie/réoxygénation préjudiciable. Il a ensuite été démontré que le conditionnement ischémique du tissu neuronal est déclenché et médié par des récepteurs similaires et des voies de signalisation en aval (par ex. récepteurs couplés à la protéine G, activation de la voie RISK et suppression des voies de mort cellulaire), et que le conditionnement ischémique à distance est également efficace pour atténuer de manière significative le volume de nécrose cérébrale dans des modèles expérimentaux de rat d'accident vasculaire cérébral aigu par occlusion de l'artère cérébrale moyenne droite (généralement en réduisant la taille de l'infarctus de 40 à 60 %). Des résultats similaires sont observés chez la souris (embolisation cérébrale moyenne, suivie d'une thrombolyse avec l'activateur tissulaire du plasminogène) et chez le porcelet, où les effets nocifs de l'arrêt circulatoire hypothermique ont été atténués, améliorant à la fois les résultats fonctionnels et histologiques.

Avec l'accumulation de preuves d'efficacité contre l'ischémie cérébrale / les lésions de reperfusion dans les études scientifiques fondamentales précliniques, il y a un enthousiasme à traduire ces données encourageantes en une stratégie clinique efficace pour la prise en charge de l'AVC aigu chez l'homme. Une récente étude prospective, ouverte et en aveugle de preuve de concept chez des patients danois a entrepris un perconditionnement ischémique chez des patients présentant un syndrome d'AVC aigu. Avec le stimulus de conditionnement effectué dans l'ambulance, le diagnostic d'AVC ischémique a été posé/confirmé plus tard à l'hôpital. Chez les patients ayant subi un AVC ischémique confirmé, ils ont constaté que les patients du groupe d'intervention avaient un meilleur état fonctionnel selon le score de l'échelle des AVC des National Institutes of Health à l'admission et un infarctus globalement plus petit, mais l'étude était globalement neutre sur le critère principal pré-spécifié (pénombral sauvetage, défini comme le volume de l'inadéquation perfusion-diffusion n'évoluant pas vers un infarctus après 1 mois). Il y a des leçons et des observations utiles à faire concernant la conception de cet essai qui influence la conception de l'essai proposé dans cette demande. Premièrement, la thrombolyse ne garantit pas la recanalisation de l'artère coupable, et lorsqu'une restauration du flux sanguin se produit, le moment du début de la reperfusion peut être imprévisible. Ainsi, la restauration du flux sanguin peut ne pas s'être produite ou, lorsqu'elle s'est produite, peut s'être produite en dehors de la période de temps protectrice du stimulus de conditionnement ischémique à distance (le conditionnement classique a une "fenêtre" protectrice de seulement 2 à 3 heures).

Par conséquent, nous cherchons à combiner le conditionnement ischémique avec une procédure de recanalisation endovasculaire efficace où le succès et le temps de reperfusion sont connus. Deuxièmement, dans l'étude danoise, il y aurait eu une hétérogénéité significative dans l'étiologie des symptômes d'AVC qui incluront à la fois une occlusion de la circulation antérieure et postérieure et également une maladie des petits vaisseaux. L'efficacité préclinique du conditionnement ischémique à distance est principalement avec des modèles d'occlusion de la circulation antérieure et, par conséquent, nous avons fait de cette cohorte de patients le centre de notre étude. Et enfin, il existe de nouvelles preuves que pour assurer une réduction persistante de la taille de l'infarctus, il est essentiel de combiner à la fois le per-conditionnement ischémique initial et le post-conditionnement ultérieur pour traiter à la fois la lésion de reperfusion aiguë (les 15 premières minutes de reperfusion) et la deuxième phase ultérieure de la lésion de reperfusion (qui se produit dans les heures et les jours suivants). Ainsi, notre étude est conçue pour combiner à la fois le conditionnement ischémique et le post-conditionnement répété au cours des sept jours suivants pour récolter les bénéfices des deux stratégies de conditionnement.

Fait intéressant, une étude chinoise (RIC aux deux bras tous les jours pendant 300 jours après l'AVC initial) s'est avérée sûre et efficace. Bien que cette étude ait eu un résultat différent du nôtre (atténuation du taux de récidive d'AVC après la présentation initiale), l'efficacité de l'intervention RIC fournit néanmoins un encouragement supplémentaire que le RIC peut être une intervention efficace dans ce groupe de patients.

En résumé donc, nous cherchons à combiner le conditionnement ischémique avec une procédure de recanalisation endovasculaire efficace où le succès et le temps de reperfusion sont connus, dans un territoire vasculaire connu pour bénéficier du RIC et cherchons à combiner les deux conditionnements ischémiques et post-conditionnement répété au cours des sept jours suivants pour récolter le bénéfice des deux stratégies de conditionnement lors des phases aiguës et inflammatoires de la lésion de reperfusion - englobant la période au cours de laquelle un œdème cérébral maximal est généralement observé.