Fjärr ischemisk konditionering i endovaskulär rekanalisering för proximal främre cirkulationsocklusionsstudie (RICE PAC)

Syftet med vår studie är att:

1. Demonstrera säkerheten för avlägsna ischemisk konditionering (RIC) hos strokepatienter;
2. Demonstrera att interventionen är praktisk (RIC);
3. Demonstrera det praktiska i studieprotokollet och avbildningsmodaliteter;
4. Att bestämma lämpliga och mätbara slutpunkter: t.ex. cerebral infarktreduktion (MRT), minskning av cerebralt ödem, funktionsbedömning och livskvalitetsundersökning;
5. Tillhandahåll preliminära data om sannolik effektstorlek av RIC-interventionen kontra skenförfarandet.

Bakgrund och motivering:

Akut ischemisk stroke representerar en betydande orsak till sjuklighet och dödlighet i Storbritannien. Det uppskattas att 110 000 stroke inträffar i England varje år, med en incidens på mellan 1-36/1000/år. Patienter som uppvisar en proximal kärlocklusion i den främre cirkulationen har en särskilt dålig prognos, med cirka 20 % 90-dagarsmortalitet och signifikant sjuklighet trots trombolys. Nyligen har endovaskulär rekanalisering med mekaniska trombektomiförsök medfört ett paradigmskifte i den optimala hanteringen av denna högriskgrupp av patienter; Interventionsextraktionen av den tilltäppande tromben visar signifikanta fördelar i studierna MR-CLEAN(3), ESCAPE, EXTEND-IA (intraarteriell), SWIFT PRIME och REVASCAT (revaskularisering). Endovaskulär rekanalisering, som ekar primär perkutan intervention i hanteringen av hjärtinfarkt med ST-förhöjning, representerar snabbt återställande av blodflödet till den ischemiska storhjärnan - med löfte om förbättrad neurologisk räddning och funktionellt resultat.

Reperfusionsskada:

Reperfusion är dock inte en godartad process. Reperfusion, som kan påvisas i många organsystem inklusive hjärnan (men studeras mest i hjärtat), leder till snabb återställande av intracellulärt pH, mitokondriell kalciumöverbelastning och generering av reaktiva syrearter - förhållanden som är avgörande för öppningen av den mitokondriella permeabilitetsövergångsporten (mPTP). mPTP, en stor kapacitanspor som bildas på det inre mitokondriella membranet, leder till mitokondriell störning och frisättning av proteiner som utlöser celldöd. Därför är modifiering av förhållanden för reperfusion/utlösande av cellulära skyddsvägar nyckelmålen för att optimera vävnadsräddning i samband med reperfusion efter varje akut revaskulariseringsintervention.

Fjärrstyrd ischemisk konditionering:

Hjärnan har visat sig dela många av de cytoskyddande signalvägar som finns i andra organ som hjärtat, och kan liksom hjärtat skyddas av ischemisk konditionering(6). Ischemisk konditionering kan antingen appliceras antingen direkt på organet eller mer bekvämt på en avlägsen vävnad (såsom en arm, genom uppblåsning av en blodtrycksmanschett), antingen före, under eller omedelbart efter återställandet av blodflödet till den ischemiska vävnad (pre-, peri- och postkonditionering respektive). Fjärrkonditioneringsstimulansen leder till aktivering av cellulära överlevnadskinaser (benämnt reperfusionsskada-räddningskinas (RISK)-kaskaden) som i sin tur leder till hämning av mPTP-öppning, och därmed cellöverlevnad.

Ischemisk konditionering och neuroskydd:

Även om fenomenet ischemisk konditionering först beskrevs och bäst karakteriserades i hjärtat, är det välkänt att den ischemiska konditioneringen kan resultera i cytoskydd över många däggdjursorgan, inklusive hjärnan. I själva verket, samtidigt med det seminala myokardial förkonditioneringspapperet av Reimer, Murray och Jennings i hunden, visade Schurr et al att ischemisk förkonditionering också kunde skydda hippocampusskivor av vuxna råttor mot skadlig anoxi/återsyresättning. Ischemisk konditionering av neuronal vävnad har därefter visats utlösas och förmedlas av liknande receptor- och nedströms signalvägar (t. G-proteinkopplade receptorer, aktivering av RISK-väg och undertryckande av celldödsvägar), och att avlägsna ischemisk konditionering också är effektiv för att avsevärt dämpa volymen av hjärnnekros i experimentella råttmodeller av akut högra cerebral artär-ocklusion stroke (vanligen minskar infarktstorleken) med 40-60 %). Liknande resultat observeras hos mus (mitthjärnembolisering, följt av trombolys med vävnadsplasminogenaktivator) och hos smågrisar, där de skadliga effekterna av hypotermiskt cirkulationsstopp försvagades, vilket förbättrade både funktionella och histologiska resultat.

Med byggande bevis på effektivitet mot cerebral ischemi/reperfusionsskada i de prekliniska grundvetenskapliga studierna, finns det entusiasm att översätta dessa uppmuntrande data till en effektiv klinisk strategi för hantering av akut stroke hos människa. En nyligen prospektiv, öppen, blindad proof-of-concept-studie på danska patienter genomförde ischemisk per-konditionering hos patienter som uppvisar ett akut strokesyndrom. Med konditioneringsstimulansen utförd i ambulansen gjordes/bekräftades den ischemiska strokediagnosen senare på sjukhuset. Hos patienter med bekräftad ischemisk stroke fann de att patienter i interventionsarmen hade en bättre funktionsstatus enligt National Institutes of Health Stroke Scale-poäng vid inläggning och en totalt sett mindre infarkt, men studien var totalt sett neutral på den förspecificerade primära endpointen (penumbral räddning, definierad som volymen av perfusions-diffusionsfelmatchningen som inte utvecklas till infarkt efter 1 månad). Det finns användbara lärdomar och observationer att göra angående utformningen av detta försök som påverkar utformningen av försöket som föreslås i denna ansökan. För det första garanterar inte trombolys återkanalisering av den skyldige artären, och där återställande av blodflödet inträffar kan tidpunkten för början av reperfusion vara oförutsägbar. Således kan återställande av blodflödet antingen inte ha inträffat, eller när det hade skett, kan det ha inträffat utanför den skyddande tidsramen för den avlägsna ischemiska konditioneringsstimulansen (klassisk konditionering har ett skyddande "fönster" på typiskt bara 2-3 timmar).

Därför försöker vi kombinera ischemisk konditionering med en effektiv endovaskulär återkanaliseringsprocedur där framgången och tiden för reperfusion är känd. För det andra, i den danska studien, skulle det ha funnits betydande heterogenitet i etiologin för de presenterande strokesymptomen som kommer att inkludera både främre och bakre cirkulationsocklusion och även småkärlsjukdom. Den prekliniska effekten av avlägsna ischemisk konditionering är huvudsakligen med modeller av främre cirkulationsocklusion och därför har vi gjort denna kohort av patienter till fokus för vår studie. Och slutligen finns det nya bevis för att för att säkerställa en ihållande minskning av infarktstorleken är det avgörande att kombinera både initial ischemisk per-konditionering och efterföljande postkonditionering för att tackla både den akuta reperfusionsskadan (de första 15 minuterna av reperfusion) och efterföljande andra fas av reperfusionsskada (som inträffar under de följande timmarna och dagarna). Således är vår studie utformad för att kombinera både ischemisk per-konditionering och upprepad efterkonditionering under de följande sju dagarna för att skörda fördelarna med båda konditioneringsstrategierna.

Intressant nog visade sig en kinesisk studie (RIC till båda armarna dagligen i 300 dagar efter den första stroken) vara säker och effektiv. Även om den här studien hade ett annat resultat än vårt (attenuerade frekvensen av återfall av stroke efter den första presentationen), ger effekten av RIC-interventionen ändå ytterligare uppmuntran att RIC kan vara en effektiv intervention i denna grupp patienter.

Sammanfattningsvis försöker vi därför kombinera ischemisk konditionering med en effektiv endovaskulär återkanaliseringsprocedur där framgången och tiden för reperfusion är känd, i ett vaskulärt territorium som är känt för att dra nytta av RIC och som vill kombinera både ischemisk per-konditionering och upprepad efterkonditionering under de följande sju dagarna för att dra nytta av båda konditioneringsstrategierna vid akuta och inflammatoriska faser av reperfusionsskada - omfattande den period under vilken topphjärnödem vanligtvis observeras.