Estudio de acondicionamiento isquémico remoto en la recanalización endovascular para la oclusión de la circulación anterior proximal (RICE PAC)

Los objetivos de nuestro estudio son:

1. Demostrar la seguridad del condicionamiento isquémico remoto (RIC) en pacientes con accidente cerebrovascular;
2. Demostrar practicidad de la intervención (RIC);
3. Demostrar la practicidad del protocolo de estudio y las modalidades de imagen;
4. Determinación de puntos finales apropiados y medibles: p. reducción de infarto cerebral (IRM), reducción de edema cerebral, evaluación funcional y encuesta de calidad de vida;
5. Proporcione datos preliminares sobre el tamaño del efecto probable de la intervención RIC versus el procedimiento simulado.

Antecedentes y justificación:

El accidente cerebrovascular isquémico agudo representa una causa importante de morbilidad y mortalidad en el Reino Unido. Se estima que cada año se producen en Inglaterra 110.000 ictus, con una incidencia de entre 1-36/1000/año. Los pacientes que presentan una oclusión de un vaso proximal en la circulación anterior tienen un pronóstico particularmente malo, con aproximadamente un 20 % de mortalidad a los 90 días y una morbilidad significativa a pesar de la trombólisis. Recientemente, los ensayos de recanalización endovascular con trombectomía mecánica han supuesto un cambio de paradigma en el manejo óptimo de este grupo de pacientes de alto riesgo; la extracción intervencionista del trombo oclusivo demostrando beneficios significativos en los estudios MR-CLEAN(3), ESCAPE, EXTEND-IA (intraarterial), SWIFT PRIME y REVASCAT (revascularización). Haciéndose eco de la intervención percutánea primaria en el tratamiento del infarto de miocardio con elevación del segmento ST, la recanalización endovascular representa una rápida restauración del flujo sanguíneo al cerebro isquémico, con la promesa de mejorar la recuperación neurológica y el resultado funcional.

Lesión por reperfusión:

Sin embargo, la reperfusión no es un proceso benigno. Demostrable en muchos sistemas de órganos, incluido el cerebro (pero estudiada más extensamente en el corazón), la reperfusión conduce a una rápida restauración del pH intracelular, sobrecarga de calcio mitocondrial y generación de especies reactivas de oxígeno, condiciones que son primordiales para la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial. (PTPm). El mPTP, un gran poro de capacitancia que se forma en la membrana mitocondrial interna, provoca la alteración mitocondrial y la liberación de proteínas que desencadenan la muerte celular. Por lo tanto, modificar las condiciones de reperfusión/activar las vías de protección celular son los objetivos clave para optimizar la recuperación de tejido asociada con la reperfusión después de cualquier intervención de revascularización aguda.

Acondicionamiento isquémico remoto:

Se ha demostrado que el cerebro comparte muchas de las vías de señalización citoprotectoras que se encuentran en otros órganos como el corazón y, al igual que el corazón, puede protegerse mediante el condicionamiento isquémico(6). El acondicionamiento isquémico se puede aplicar directamente al órgano o, más convenientemente, a un tejido remoto (como un brazo, mediante el inflado de un manguito de presión arterial), ya sea antes, durante o inmediatamente después de la restauración del flujo sanguíneo al área isquémica. tejido (pre-, peri- y post-acondicionamiento respectivamente). El estímulo de condicionamiento remoto conduce a la activación de cinasas de supervivencia celular (denominada cascada de cinasas de salvamento de lesiones por reperfusión (RISK)) que, a su vez, conduce a la inhibición de la apertura de mPTP y, por lo tanto, a la supervivencia celular.

Acondicionamiento isquémico y neuroprotección:

Si bien el fenómeno del condicionamiento isquémico se describió por primera vez y se caracterizó mejor en el corazón, se reconoce que el condicionamiento isquémico puede dar como resultado la citoprotección en muchos órganos de mamíferos, incluido el cerebro. De hecho, al mismo tiempo que el artículo seminal de preacondicionamiento miocárdico de Reimer, Murray y Jennings en el perro, Schurr et al demostraron que el preacondicionamiento isquémico también podría proteger los cortes de hipocampo de rata adulta contra la anoxia/reoxigenación dañina. Posteriormente se ha demostrado que el condicionamiento isquémico del tejido neuronal está desencadenado y mediado por receptores similares y vías de señalización aguas abajo (p. receptores acoplados a proteína G, activación de la vía RISK y supresión de las vías de muerte celular), y que el acondicionamiento isquémico remoto también es eficaz para atenuar significativamente el volumen de necrosis cerebral en modelos experimentales en ratas de accidente cerebrovascular agudo por oclusión de la arteria cerebral media derecha (por lo general, reduce el tamaño del infarto en un 40-60%). Se observan resultados similares en ratón (embolización cerebral media, seguida de trombólisis con activador tisular del plasminógeno) y en lechón, donde se atenuaron los efectos nocivos del paro circulatorio hipotérmico, mejorando tanto los resultados funcionales como histológicos.

Con la evidencia acumulada de la eficacia contra la lesión por isquemia/reperfusión cerebral en los estudios científicos básicos preclínicos, hay entusiasmo por traducir estos datos alentadores en una estrategia clínica eficaz para el tratamiento del accidente cerebrovascular agudo en el hombre. Un reciente estudio prospectivo, abierto y ciego de prueba de concepto de resultados en pacientes daneses llevó a cabo el condicionamiento isquémico en pacientes que presentaban un síndrome de accidente cerebrovascular agudo. Con el estímulo de acondicionamiento realizado en la ambulancia, el diagnóstico de ictus isquémico se realizó/confirmó posteriormente en el hospital. En pacientes con accidente cerebrovascular isquémico confirmado, encontraron que los pacientes en el grupo de intervención tenían un mejor estado funcional según la puntuación de la Escala de accidente cerebrovascular de los Institutos Nacionales de Salud al ingreso y un infarto general más pequeño, pero el estudio fue neutral en general en el punto final primario preespecificado (penumbral rescate, definido como el volumen del desajuste de perfusión-difusión que no progresa a infarto después de 1 mes). Hay lecciones y observaciones útiles que hacer con respecto al diseño de este ensayo que influye en el diseño del ensayo propuesto dentro de esta aplicación. En primer lugar, la trombólisis no garantiza la recanalización de la arteria culpable y, cuando se produce la restauración del flujo sanguíneo, el momento del inicio de la reperfusión puede ser impredecible. Por lo tanto, la restauración del flujo sanguíneo puede no haber ocurrido, o cuando ocurrió, puede haber ocurrido fuera del marco de tiempo protector del estímulo de condicionamiento isquémico remoto (el condicionamiento clásico tiene una "ventana" protectora de típicamente solo 2-3 horas).

Por tanto, buscamos combinar el acondicionamiento isquémico con un procedimiento de recanalización endovascular efectivo donde se conozca el éxito y el tiempo de reperfusión. En segundo lugar, en el estudio danés, habría habido una heterogeneidad significativa en la etiología de los síntomas de accidente cerebrovascular que se presentaban, que incluían la oclusión de la circulación anterior y posterior y también la enfermedad de los vasos pequeños. La eficacia preclínica del condicionamiento isquémico remoto es predominantemente con modelos de oclusión de la circulación anterior y, por lo tanto, hemos hecho de esta cohorte de pacientes el foco de nuestro estudio. Y, por último, está surgiendo evidencia de que, para garantizar una reducción persistente del tamaño del infarto, es fundamental combinar tanto el precondicionamiento isquémico inicial como el poscondicionamiento posterior para abordar tanto la lesión aguda por reperfusión (los primeros 15 minutos de reperfusión) como el segunda fase posterior de lesión por reperfusión (que se produce en las horas y días siguientes). Por lo tanto, nuestro estudio está diseñado para combinar tanto el precondicionamiento isquémico como el poscondicionamiento repetido durante los siguientes siete días para cosechar el beneficio de ambas estrategias de acondicionamiento.

Curiosamente, un estudio chino (RIC en ambos brazos diariamente durante 300 días después del accidente cerebrovascular inicial) demostró ser seguro y efectivo. Si bien este estudio tuvo un resultado diferente al nuestro (atenuando la tasa de recurrencia del accidente cerebrovascular después de la presentación inicial), la eficacia de la intervención RIC, no obstante, proporciona un estímulo adicional de que RIC puede ser una intervención efectiva en este grupo de pacientes.

En resumen, por lo tanto, buscamos combinar el acondicionamiento isquémico con un procedimiento de recanalización endovascular efectivo donde se conoce el éxito y el tiempo de reperfusión, en un territorio vascular que se sabe que se beneficia de la RIC y buscamos combinar ambos percondicionamiento isquémico y postacondicionamiento repetido durante los siguientes siete días para cosechar el beneficio de ambas estrategias de acondicionamiento en las fases aguda e inflamatoria de la lesión por reperfusión, que abarca el período durante el cual se observa típicamente el edema cerebral máximo.