Fjern iskæmisk konditionering i endovaskulær rekanalisering til proksimal anterior cirkulationsokklusionsundersøgelse (RICE PAC)

Formålet med vores undersøgelse er at:

1. Demonstrere sikkerheden ved fjern iskæmisk betingelse (RIC) hos patienter med slagtilfælde;
2. Demonstrere, at interventionen er praktisk (RIC);
3. Demonstrere det praktiske af undersøgelsesprotokollen og billeddannelsesmodaliteter;
4. Bestemmelse af passende og målbare slutpunkter: f.eks. cerebral infarktreduktion (MRI), reduktion af cerebralt ødem, funktionsvurdering og livskvalitetsundersøgelse;
5. Angiv foreløbige data om den sandsynlige effektstørrelse af RIC-interventionen versus den falske procedure.

Baggrund og begrundelse:

Akut iskæmisk slagtilfælde repræsenterer en væsentlig årsag til morbiditet og dødelighed i Storbritannien. Det anslås, at 110.000 slagtilfælde forekommer i England hvert år, med en forekomst på mellem 1-36/1000/år. Patienter med en proksimal karokklusion i det forreste kredsløb har en særlig dårlig prognose med ca. 20 % 90-dages mortalitet og signifikant morbiditet trods trombolyse. For nylig har endovaskulær rekanalisering med mekaniske trombektomiforsøg medført et paradigmeskifte i den optimale håndtering af denne højrisikogruppe af patienter; den interventionelle ekstraktion af den okkluderende trombe, der viser signifikante fordele i MR-CLEAN(3), ESCAPE, EXTEND-IA (intraarteriel), SWIFT PRIME og REVASCAT (revaskularisering) undersøgelser. Endovaskulær rekanalisering, som ekko af primær perkutan intervention i håndteringen af ​​myokardieinfarkt med ST-elevation, repræsenterer hurtig genoprettelse af blodgennemstrømningen til den iskæmiske cerebrum - med løftet om forbedret neurologisk redning og funktionelt resultat.

Reperfusionsskade:

Reperfusion er dog ikke en godartet proces. Reperfusion, der kan påvises i mange organsystemer, inklusive hjernen (men studeres mest i hjertet), fører til hurtig genoprettelse af intracellulær pH, mitokondriel calciumoverbelastning og generering af reaktive oxygenarter - forhold, der er primære for åbningen af ​​den mitokondrielle permeabilitetsovergangspore (mPTP). mPTP, en stor kapacitanspore, der dannes på den indre mitokondrielle membran, fører til mitokondrieafbrydelse og frigivelse af proteiner, der udløser celledød. Derfor er modificering af betingelser for reperfusion/udløsning af cellulære beskyttelsesveje nøglemålene for optimering af vævsredning forbundet med reperfusion efter enhver akut revaskulariseringsintervention.

Fjern iskæmisk konditionering:

Hjernen har vist sig at dele mange af de cytobeskyttende signalveje, der findes i andre organer såsom hjertet, og kan ligesom hjertet beskyttes af iskæmisk konditionering(6). Iskæmisk konditionering kan enten påføres direkte på organet eller mere bekvemt på et fjerntliggende væv (såsom en arm, gennem oppustning af en blodtryksmanchet), enten før, under eller umiddelbart efter genoprettelse af blodgennemstrømningen til den iskæmiske væv (henholdsvis præ-, peri- og postkonditionering). Den fjerntliggende konditioneringsstimulus fører til aktivering af cellulære overlevelseskinaser (kaldet reperfusionsskade-salvage-kinase (RISK)-kaskaden), som igen fører til hæmning af mPTP-åbning og dermed celleoverlevelse.

Iskæmisk konditionering og neurobeskyttelse:

Mens fænomenet iskæmisk konditionering først blev beskrevet og bedst karakteriseret i hjertet, er det velkendt, at den iskæmiske konditionering kan resultere i cytobeskyttelse på tværs af mange pattedyrsorganer, herunder hjernen. Faktisk samtidig med det sædvanlige myokardieprækonditioneringspapir af Reimer, Murray og Jennings i hunden, påviste Schurr et al., at iskæmisk prækonditionering også kunne beskytte hippocampale skiver af voksne rotter mod skadelig anoxi/gen-iltning. Iskæmisk konditionering af neuronalt væv er efterfølgende blevet påvist at blive udløst og medieret af lignende receptor- og downstream-signalveje (f. G-protein koblede receptorer, RISK pathway aktivering og undertrykkelse af celledødsveje), og at fjern iskæmisk konditionering også er effektiv til signifikant at svække volumen af ​​cerebral nekrose i rotte eksperimentelle modeller af akut højre midterste cerebral arterie okklusion slagtilfælde (typisk reduktion af infarktstørrelsen) med 40-60 %). Lignende resultater er observeret hos mus (midt cerebral embolisering, efterfulgt af trombolyse med vævsplasminogenaktivator) og hos pattegrise, hvor de skadelige virkninger af hypotermisk cirkulationsstop blev dæmpet, hvilket forbedrede både funktionelle og histologiske resultater.

Med opbyggende beviser for effektivitet mod cerebral iskæmi/reperfusionsskade i de prækliniske grundvidenskabelige studier, er der entusiasme for at omsætte disse opmuntrende data til en effektiv klinisk strategi til håndtering af akut slagtilfælde hos mennesker. En nylig prospektiv, åben-label, blindet proof-of-concept-undersøgelse i danske patienter foretog iskæmisk per-konditionering hos patienter med et akut slagtilfælde-syndrom. Med den konditionerende stimulus udført i ambulancen blev diagnosen iskæmisk slagtilfælde stillet/bekræftet senere på hospitalet. Hos patienter med bekræftet iskæmisk slagtilfælde fandt de, at patienter i interventionsarmen havde en bedre funktionsstatus ifølge National Institutes of Health Stroke Scale-score ved indlæggelse og et samlet mindre infarkt, men undersøgelsen var generelt neutral i forhold til det forudspecificerede primære endepunkt (penumbral) bjærgning, defineret som volumenet af perfusions-diffusionsmismatchet, der ikke udvikler sig til infarkt efter 1 måned). Der er nyttige lektioner og observationer at gøre med hensyn til udformningen af ​​dette forsøg, som påvirker designet af forsøget, der foreslås i denne ansøgning. For det første garanterer trombolyse ikke genkanalisering af den skyldige arterie, og hvor genoprettelse af blodgennemstrømningen forekommer, kan tidspunktet for indtræden af ​​reperfusion være uforudsigeligt. Genoprettelse af blodgennemstrømning kan således enten ikke have fundet sted, eller når den skete, kan være sket uden for den beskyttende tidsramme for den fjerntliggende iskæmiske konditioneringsstimulus (klassisk konditionering har et beskyttende "vindue" på typisk kun 2-3 timer).

Derfor søger vi at kombinere iskæmisk konditionering med en effektiv endovaskulær re-kanaliseringsprocedure, hvor succesen og tidspunktet for reperfusion er kendt. For det andet ville der i den danske undersøgelse have været betydelig heterogenitet i ætiologien af ​​de præsenterende slagtilfældesymptomer, som vil omfatte både anterior og posterior cirkulationsokklusion og også småkarsygdom. Den prækliniske effekt af fjern iskæmisk konditionering er overvejende med modeller for anterior cirkulationsokklusion, og derfor har vi gjort denne patientgruppe til fokus for vores undersøgelse. Og endelig er der nye beviser for, at for at sikre vedvarende reduktion af infarktstørrelsen er det afgørende at kombinere både initial iskæmisk per-konditionering og efterfølgende post-konditionering for at tackle både den akutte reperfusionsskade (de første 15 minutter af reperfusion) og efterfølgende anden fase af reperfusionsskade (som opstår i de følgende timer og dage). Vores undersøgelse er således designet til at kombinere både iskæmisk per-konditionering og gentagen post-konditionering over de følgende syv dage for at høste fordelen ved begge konditioneringsstrategier.

Interessant nok viste en kinesisk undersøgelse (RIC til begge arme dagligt i 300 dage efter det første slagtilfælde) at være sikker og effektiv. Selvom denne undersøgelse havde et andet resultat end vores (svækker frekvensen af ​​tilbagefald af slagtilfælde efter den indledende præsentation), giver effektiviteten af ​​RIC-interventionen ikke desto mindre yderligere opmuntring til, at RIC kan være en effektiv intervention i denne gruppe patienter.

Sammenfattende søger vi derfor at kombinere iskæmisk konditionering med en effektiv endovaskulær re-kanaliseringsprocedure, hvor succesen og tidspunktet for reperfusion er kendt, i et vaskulært territorium, der vides at drage fordel af RIC og søger at kombinere både iskæmisk per-konditionering og gentagen postkonditionering over de følgende syv dage for at høste fordelen af ​​begge konditioneringsstrategier ved akutte og inflammatoriske faser af reperfusionsskade - omfattende den periode, hvori peak cerebralt ødem typisk observeres.