Távoli ischaemiás kondicionálás az endovaszkuláris rekanalizációban a proximális elülső keringési elzáródás vizsgálatához (RICE PAC)

Tanulmányunk céljai a következők:

1. A távoli ischaemiás kondicionálás (RIC) biztonságosságának bemutatása stroke-betegeknél;
2. Mutassa be a beavatkozás gyakorlatiasságát (RIC);
3. Mutassa be a vizsgálati protokoll és a képalkotási módok gyakorlatiasságát;
4. Megfelelő és mérhető végpontok meghatározása: pl. agyi infarktus csökkentése (MRI), agyödéma csökkentése, funkcionális felmérés és életminőség felmérés;
5. Adjon előzetes adatokat a RIC-beavatkozás valószínű hatásának mértékéről a színlelt eljáráshoz képest.

Háttér és indoklás:

Az akut ischaemiás stroke a morbiditás és halálozás jelentős oka az Egyesült Királyságban. Becslések szerint Angliában évente 110 000 stroke fordul elő, előfordulási gyakoriságuk 1-36/1000/év. Az elülső keringésben proximális érelzáródással jelentkező betegek prognózisa különösen rossz, a 90 napos mortalitás megközelítőleg 20%-a, és a thrombolysis ellenére jelentős a morbiditás. A közelmúltban a mechanikus thrombectomiával végzett endovaszkuláris rekanalizáció paradigmaváltást idézett elő e magas kockázatú betegcsoport optimális kezelésében; az elzáródó trombus intervenciós extrakciója, amely jelentős előnyökkel jár az MR-CLEAN(3), az ESCAPE, az EXTEND-IA (intraartériás), a SWIFT PRIME és a REVASCAT (revascularisatio) vizsgálatokban. Az ST-elevációval járó szívinfarktus kezelésében az elsődleges perkután beavatkozást visszhangzó endovaszkuláris rekanalizáció az ischaemiás agyi véráramlás gyors helyreállítását jelenti – jobb neurológiai megmentés és funkcionális kimenetel ígéretével.

Reperfúziós sérülés:

A reperfúzió azonban nem jóindulatú folyamat. Számos szervrendszerben, köztük az agyban kimutatható (de a legszélesebb körben a szívben vizsgálták), a reperfúzió az intracelluláris pH gyors helyreállításához, a mitokondriális kalcium túlterheléshez és a reaktív oxigénfajták képződéséhez vezet – olyan körülmények, amelyek a mitokondriális permeabilitás átmeneti pórusának megnyitásához elengedhetetlenek. (mPTP). Az mPTP, egy nagy kapacitású pórus, amely a belső mitokondriális membránon képződik, a mitokondriális zavarokhoz és a sejthalált kiváltó fehérjék felszabadulásához vezet. Ezért a reperfúzió körülményeinek módosítása / a sejtvédelmi utak kiváltása a kulcsfontosságú célpontok a reperfúzióval kapcsolatos szövetek megmentésének optimalizálása érdekében bármilyen akut revaszkularizációs beavatkozást követően.

Távoli ischaemiás kondicionálás:

Kimutatták, hogy az agy sok olyan citoprotektív jelátviteli útvonalon osztozik, amelyek más szervekben, például a szívben találhatók, és a szívhez hasonlóan megvédhető ischaemiás kondicionálással (6). Az ischaemiás kondicionálás alkalmazható vagy közvetlenül a szervre, vagy még kényelmesebben egy távoli szövetre (például egy karra, vérnyomásmérő mandzsetta felfújásával), akár az ischaemiás véráramlás helyreállítása előtt, alatt vagy közvetlenül azt követően. szövet (elő-, peri- és utókondicionálás). A távoli kondicionáló inger a celluláris túlélési kinázok aktiválásához vezet (ezt reperfúziós sérülést okozó kináz (RISK) kaszkádnak nevezik), ami viszont az mPTP megnyitásának gátlásához, és így a sejtek túléléséhez vezet.

Ischaemiás kondicionálás és neuro-védelem:

Míg az ischaemiás kondicionálás jelenségét először a szívben írták le és jellemezték a legjobban, jól ismert, hogy az ischaemiás kondicionálás számos emlős szervben, köztük az agyban is citovédelmet eredményezhet. Valójában a Reimer, Murray és Jennings által a kutyán végzett szeminális szívizom-előkondicionáló papírral egyidőben Schurr és munkatársai kimutatták, hogy az ischaemiás előkondicionálás a felnőtt patkányok hippocampális szeleteit is megvédheti a káros anoxia/újraoxigenizáció ellen. Ezt követően kimutatták, hogy a neuronális szövet ischaemiás kondicionálását hasonló receptorok és downstream jelátviteli útvonalak váltják ki és közvetítik (pl. G-proteinhez kapcsolt receptorok, a RISK útvonal aktiválása és a sejthalál utak elnyomása), valamint hogy a távoli ischaemiás kondicionálás hatékonyan csökkenti az agyi nekrózis mennyiségét az akut jobb középső agyi artéria elzáródásos stroke patkánykísérleti modelljeiben (jellemzően csökkenti az infarktus méretét). 40-60%-kal). Hasonló eredményeket figyeltek meg egerekben (középső agyi embolizáció, majd trombolízis szövet-plazminogén aktivátorral) és malacoknál, ahol a hipotermiás keringési leállás káros hatásai mérséklődtek, javítva mind a funkcionális, mind a szövettani eredményeket.

Az agyi iszkémia/reperfúziós sérülés elleni hatékonyságra vonatkozó bizonyítékok gyarapodásával a preklinikai alaptudományos vizsgálatok során, lelkesedés mutatkozik ezeknek a biztató adatoknak az emberben előforduló akut stroke kezelésére szolgáló hatékony klinikai stratégiává történő átültetése iránt. A közelmúltban egy prospektív, nyílt elrendezésű, vak kimenetelű, koncepciót igazoló vizsgálatban dán betegeken ischaemiás per-kondicionálást végeztek akut stroke-szindrómában szenvedő betegeknél. A mentőautóban végzett kondicionáló ingerrel az ischaemiás stroke diagnózist később kórházban állították fel/megerősítették. Megerősített ischaemiás stroke-ban szenvedő betegeknél azt találták, hogy az intervenciós karban lévő betegek funkcionális állapota jobb volt a National Institutes of Health Stroke Scale szerint a felvételkor, és összességében kisebb volt az infarktus, de a vizsgálat összességében semleges volt az előre meghatározott elsődleges végpont (penumbrális) tekintetében. mentés, amelyet a perfúziós-diffúziós eltérés térfogataként határoztak meg, amely 1 hónap elteltével nem halad infarktussá). Hasznos tanulságokat és észrevételeket kell tenni ennek a kísérletnek a megtervezésével kapcsolatban, amelyek befolyásolják az alkalmazáson belül javasolt kísérlet kialakítását. Először is, a trombolízis nem garantálja a hibás artéria újracsatornázását, és ahol a véráramlás helyreáll, a reperfúzió kezdetének időpontja kiszámíthatatlan lehet. Így a véráramlás helyreállítása vagy nem következett be, vagy amikor megtörtént, a távoli ischaemiás kondicionáló inger védő időkeretén kívül következhetett be (a klasszikus kondicionálás védő "ablaka" jellemzően mindössze 2-3 óra).

Ezért arra törekszünk, hogy az ischaemiás kondicionálást egy hatékony endovaszkuláris rekanalizációs eljárással kombináljuk, ahol ismert a reperfúzió sikere és ideje. Másodszor, a dán tanulmányban jelentős heterogenitás mutatkozott a fellépő stroke-tünetek etiológiájában, amely magában foglalja mind az elülső, mind a hátsó keringési elzáródást, valamint a kisérbetegséget. A távoli ischaemiás kondicionálás preklinikai hatékonyságát túlnyomórészt az elülső keringés elzáródásának modelljei határozzák meg, ezért ezt a betegcsoportot állítottuk vizsgálatunk középpontjába. És végül, egyre több bizonyíték van arra vonatkozóan, hogy az infarktus méretének tartós csökkentésének biztosítása érdekében kritikus fontosságú a kezdeti ischaemiás per-kondicionálás és az azt követő utókondicionálás kombinálása az akut reperfúziós sérülés (a reperfúzió első 15 perce) és a a reperfúziós sérülés ezt követő második fázisa (amely a következő órákban és napokban következik be). Ezért tanulmányunkat úgy tervezték, hogy az ischaemiás per-kondicionálást és az ismételt utókondicionálást a következő hét nap során kombinálja, hogy mindkét kondicionáló stratégia előnyeit kiaknázza.

Érdekes módon egy kínai vizsgálat (RIC mindkét karra naponta 300 napig a kezdeti stroke után) biztonságosnak és hatékonynak bizonyult. Noha ennek a vizsgálatnak a miénktől eltérő eredménye volt (csökkentette a stroke kiújulásának arányát a kezdeti bemutatást követően), a RIC beavatkozás hatékonysága mindazonáltal további biztatást ad arra vonatkozóan, hogy a RIC hatékony beavatkozás lehet ebben a betegcsoportban.

Összefoglalva tehát, arra törekszünk, hogy az ischaemiás kondicionálást egy hatékony endovaszkuláris re-kanalizációs eljárással kombináljuk, ahol a reperfúzió sikere és ideje ismert, olyan érrendszeri területen, amelyről ismert, hogy előnyös a RIC, és mindkét ischaemiás per-kondicionálást kombinálni kívánjuk. és ismételt utókondicionálás a következő hét napon keresztül, hogy a reperfúziós sérülés akut és gyulladásos fázisaiban mindkét kondicionáló stratégia előnyeit kiaknázhassuk – ideértve azt az időszakot is, amely alatt az agyödéma csúcsa jellemzően megfigyelhető.