Odległe kondycjonowanie niedokrwienne podczas rekanalizacji wewnątrznaczyniowej w badaniu okluzji proksymalnego przedniego krążenia (RICE PAC)

Celem naszego badania jest:

1. Wykazać bezpieczeństwo zdalnego kondycjonowania niedokrwiennego (RIC) u pacjentów z udarem mózgu;
2. wykazać praktyczność interwencji (RIC);
3. Zademonstrować praktyczność protokołu badania i metod obrazowania;
4. Określenie odpowiednich i mierzalnych punktów końcowych: m.in. redukcja zawału mózgu (MRI), redukcja obrzęku mózgu, ocena funkcjonalna i badanie jakości życia;
5. Dostarcz wstępne dane dotyczące prawdopodobnej wielkości efektu interwencji RIC w porównaniu z procedurą pozorowaną.

Tło i uzasadnienie:

Ostry udar niedokrwienny stanowi istotną przyczynę zachorowalności i śmiertelności w Wielkiej Brytanii. Szacuje się, że każdego roku w Anglii dochodzi do 110 000 udarów, z częstością od 1 do 36/1000/rok. Pacjenci z niedrożnością naczynia proksymalnego w przednim krążeniu mają szczególnie złe rokowanie, z około 20% 90-dniową śmiertelnością i znaczną chorobowością pomimo trombolizy. Ostatnio próby wewnątrznaczyniowej rekanalizacji z mechaniczną trombektomią przyniosły zmianę paradygmatu w optymalnym leczeniu tej grupy pacjentów wysokiego ryzyka; interwencyjna ekstrakcja zatykającej skrzepliny wykazująca znaczące korzyści w badaniach MR-CLEAN(3), ESCAPE, EXTEND-IA (dotętnicze), SWIFT PRIME i REVASCAT (rewaskularyzacja). Nawiązując do pierwotnej interwencji przezskórnej w leczeniu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, rekanalizacja wewnątrznaczyniowa oznacza szybkie przywrócenie przepływu krwi do niedokrwionego mózgu – z obietnicą poprawy stanu neurologicznego i wyników funkcjonalnych.

Uraz reperfuzyjny:

Reperfuzja nie jest jednak procesem łagodnym. Możliwa do wykazania w wielu układach narządów, w tym w mózgu (ale badana najszerzej w sercu), reperfuzja prowadzi do szybkiego przywrócenia wewnątrzkomórkowego pH, przeładowania mitochondriów wapniem i wytwarzania reaktywnych form tlenu - warunków, które są niezbędne do otwarcia porów przejściowych przepuszczalności mitochondriów (mPTP). mPTP, por o dużej pojemności, który tworzy się na wewnętrznej błonie mitochondrialnej, prowadzi do rozerwania mitochondriów i uwolnienia białek, które powodują śmierć komórki. Dlatego modyfikacja warunków reperfuzji/uruchamianie szlaków ochrony komórkowej jest kluczowym celem optymalizacji odzyskiwania tkanek związanego z reperfuzją po każdej ostrej interwencji rewaskularyzacyjnej.

Zdalne kondycjonowanie niedokrwienne:

Wykazano, że mózg ma wiele cytoprotekcyjnych szlaków sygnałowych występujących w innych narządach, takich jak serce, i podobnie jak serce, może być chroniony przez kondycjonowanie niedokrwienne(6). Kondycjonowanie niedokrwienne można zastosować bezpośrednio na organ lub wygodniej na odległą tkankę (taką jak ramię, poprzez napełnienie mankietu do pomiaru ciśnienia krwi), przed, w trakcie lub bezpośrednio po przywróceniu przepływu krwi do niedokrwiennego tkanki (odpowiednio przed, około i po kondycjonowaniu). Zdalny bodziec kondycjonujący prowadzi do aktywacji komórkowych kinaz przetrwania (nazywanych kaskadą kinazy ratunkowej po uszkodzeniu reperfuzyjnym (RISK)), co z kolei prowadzi do zahamowania otwarcia mPTP, a tym samym przeżycia komórki.

Kondycjonowanie niedokrwienne i neuroprotekcja:

Chociaż zjawisko warunkowania niedokrwiennego zostało po raz pierwszy opisane i najlepiej scharakteryzowane w sercu, dobrze wiadomo, że kondycjonowanie niedokrwienne może skutkować cytoochroną w wielu narządach ssaków, w tym w mózgu. Rzeczywiście, równolegle z artykułem dotyczącym wstępnego kondycjonowania mięśnia sercowego autorstwa Reimera, Murraya i Jenningsa u psa, Schurr i wsp. wykazali, że wstępne kondycjonowanie niedokrwienne może również chronić skrawki hipokampa dorosłego szczura przed szkodliwą anoksją / ponownym natlenieniem. Następnie wykazano, że kondycjonowanie niedokrwienne tkanki nerwowej jest wyzwalane i pośredniczone przez podobny receptor i dalsze szlaki sygnałowe (np. receptory sprzężone z białkiem G, aktywacja szlaku RYZYKA i supresja szlaków śmierci komórkowej) oraz że zdalne kondycjonowanie niedokrwienne jest również skuteczne w znacznym zmniejszaniu objętości martwicy mózgu w eksperymentalnych modelach szczurzych ostrego udaru z zamknięciem prawej tętnicy środkowej mózgu (zwykle zmniejszającego rozmiar zawału o 40-60%). Podobne wyniki obserwuje się u myszy (zatorowość środkowego mózgu, a następnie tromboliza aktywatorem tkankowo-plazminogennym) i prosiąt, gdzie szkodliwe skutki hipotermicznego zatrzymania krążenia zostały złagodzone, poprawiając zarówno wyniki czynnościowe, jak i histologiczne.

Wraz z rosnącymi dowodami skuteczności w zapobieganiu urazom niedokrwienno-reperfuzyjnym mózgu w przedklinicznych badaniach podstawowych, istnieje entuzjazm do przełożenia tych zachęcających danych na skuteczną strategię kliniczną leczenia ostrego udaru mózgu u ludzi. W niedawnym prospektywnym, otwartym, zaślepionym badaniu potwierdzającym słuszność koncepcji wyników u duńskich pacjentów podjęto niedokrwienne warunkowanie u pacjentów z zespołem ostrego udaru mózgu. Dzięki bodźcowi kondycjonującemu wykonanemu w karetce postawiono/potwierdzono później w szpitalu rozpoznanie udaru niedokrwiennego. Stwierdzono, że u pacjentów z potwierdzonym udarem niedokrwiennym pacjenci w grupie interwencyjnej mieli lepszy stan czynnościowy przy przyjęciu w skali National Institutes of Health Stroke Scale i ogólnie mniejszy zawał, ale badanie było ogólnie neutralne pod względem wcześniej określonego pierwszorzędowego punktu końcowego (cienia półcieniowa). ocalenie, definiowane jako objętość niedopasowania perfuzyjno-dyfuzyjnego, która nie prowadzi do zawału po 1 miesiącu). Istnieją przydatne lekcje i obserwacje, które należy poczynić w odniesieniu do projektu tego badania, które wpływają na projekt badania zaproponowany w niniejszym zgłoszeniu. Po pierwsze, tromboliza nie gwarantuje rekanalizacji tętnicy odpowiedzialnej za uszkodzenie tętnicy, aw przypadku przywrócenia przepływu krwi czas rozpoczęcia reperfuzji może być nieprzewidywalny. Tak więc przywrócenie przepływu krwi mogło albo nie nastąpić, albo mogło nastąpić poza ochronnymi ramami czasowymi odległego bodźca warunkowania niedokrwiennego (klasyczne warunkowanie ma ochronne „okno” typowo zaledwie 2-3 godziny).

Dlatego dążymy do połączenia kondycjonowania niedokrwiennego ze skuteczną procedurą rekanalizacji wewnątrznaczyniowej, w której znany jest sukces i czas reperfuzji. Po drugie, w badaniu duńskim istniałaby znaczna heterogeniczność w etiologii prezentowanych objawów udaru, które obejmowałyby niedrożność zarówno przedniego, jak i tylnego krążenia, a także chorobę małych naczyń. Przedkliniczna skuteczność odległego kondycjonowania niedokrwiennego dotyczy głównie modeli okluzji przedniego krążenia i dlatego skupiliśmy się na tej kohorcie pacjentów w naszym badaniu. I wreszcie, pojawiają się dowody na to, że w celu zapewnienia trwałej redukcji rozmiaru zawału, kluczowe znaczenie ma połączenie zarówno wstępnego niedokrwiennego kondycjonowania, jak i późniejszego kondycjonowania, aby zająć się zarówno ostrym urazem reperfuzyjnym (pierwsze 15 minut reperfuzji), jak i następna druga faza uszkodzenia reperfuzyjnego (która występuje w kolejnych godzinach i dniach). Tak więc nasze badanie ma na celu połączenie zarówno niedokrwiennego kondycjonowania, jak i powtarzanego post-kondycjonowania w ciągu następnych siedmiu dni, aby zebrać korzyści z obu strategii kondycjonowania.

Co ciekawe, chińskie badanie (RIC do obu ramion codziennie przez 300 dni po początkowym udarze) wykazało bezpieczeństwo i skuteczność. Chociaż to badanie miało inny wynik niż nasze (zmniejszenie częstości nawrotów udaru po wstępnej prezentacji), skuteczność interwencji RIC stanowi jednak dalszą zachętę, że RIC może być skuteczną interwencją w tej grupie pacjentów.

Podsumowując, staramy się połączyć kondycjonowanie niedokrwienne ze skuteczną procedurą rekanalizacji wewnątrznaczyniowej, w przypadku gdy powodzenie i czas reperfuzji są znane, na obszarze naczyniowym, o którym wiadomo, że przynosi korzyści z RIC, i szukamy połączenia obu niedokrwiennych perkondycjonowania i powtarzane postkondycjonowanie przez następne siedem dni, aby zebrać korzyści z obu strategii kondycjonowania w ostrych i zapalnych fazach uszkodzenia reperfuzyjnego - obejmującego okres, w którym typowo obserwuje się szczytowy obrzęk mózgu.