Studie vzdáleného ischemického stavu při endovaskulární rekanalizaci pro okluzi proximální přední cirkulace (RICE PAC)

Cíle naší studie jsou:

1. Prokázat bezpečnost vzdáleného ischemického kondicionování (RIC) u pacientů s cévní mozkovou příhodou;
2. Prokázat praktičnost zásahu (RIC);
3. Prokázat praktičnost protokolu studie a zobrazovacích modalit;
4. Určení vhodných a měřitelných koncových bodů: např. redukce mozkového infarktu (MRI), redukce mozkového edému, funkční hodnocení a průzkum kvality života;
5. Poskytněte předběžné údaje o pravděpodobné velikosti účinku intervence RIC oproti simulovanému postupu.

Pozadí a zdůvodnění:

Akutní ischemická cévní mozková příhoda představuje významnou příčinu morbidity a mortality ve Spojeném království. Odhaduje se, že v Anglii dojde každý rok ke 110 000 mozkových příhod s incidencí mezi 1-36/1000/rok. Pacienti s proximální okluzí cévy v přední cirkulaci mají zvláště špatnou prognózu, s přibližně 20% 90denní mortalitou a významnou morbiditou navzdory trombolýze. V poslední době přinesly studie endovaskulární rekanalizace s mechanickou trombektomií změnu paradigmatu v optimální léčbě této vysoce rizikové skupiny pacientů; intervenční extrakce okluzního trombu prokazující významné výhody ve studiích MR-CLEAN(3), ESCAPE, EXTEND-IA (intraarteriální), SWIFT PRIME a REVASCAT (revaskularizace). Endovaskulární rekanalizace, jako primární perkutánní intervence v léčbě infarktu myokardu s elevace ST, představuje rychlou obnovu průtoku krve do ischemického velkého mozku – s příslibem zlepšené neurologické záchrany a funkčního výsledku.

Reperfuzní poranění:

Reperfuze však není benigní proces. Reperfuze, která je prokazatelná v mnoha orgánových systémech včetně mozku (ale nejrozsáhleji studována v srdci), vede k rychlé obnově intracelulárního pH, přetížení mitochondrií vápníkem a generování reaktivních forem kyslíku – podmínek, které jsou primární pro otevření přechodového póru mitochondriální permeability. (mPTP). mPTP, velký kapacitní pór, který se tvoří na vnitřní mitochondriální membráně, vede k narušení mitochondrií a uvolnění proteinů, které spouštějí buněčnou smrt. Modifikace podmínek reperfuze/spouštění drah buněčné ochrany jsou proto klíčovými cíli pro optimalizaci záchrany tkáně spojené s reperfuzí po jakékoli akutní revaskularizační intervenci.

Vzdálená ischemická kondicionace:

Bylo prokázáno, že mozek sdílí mnoho cytoprotektivních signálních drah, které se nacházejí v jiných orgánech, jako je srdce, a podobně jako srdce může být chráněn ischemickou kondicí(6). Ischemické kondicionování může být aplikováno buď přímo na orgán, nebo pohodlněji na vzdálenou tkáň (jako je paže, prostřednictvím nafouknutí manžety krevního tlaku), buď před, během nebo bezprostředně po obnovení průtoku krve do ischemické tkáně (před, peri- a po kondicionování). Vzdálený kondicionační stimul vede k aktivaci kináz pro přežití buněk (nazývaných kaskáda kinázy reperfuzního poškození (RISK)), která zase vede k inhibici otevírání mPTP, a tím k přežití buněk.

Ischemické kondicionování a neuroprotekce:

Zatímco fenomén ischemického kondicionování byl poprvé popsán a nejlépe charakterizován v srdci, je dobře známo, že ischemické kondicionování může vést k cytoprotekci napříč mnoha savčími orgány, včetně mozku. Ve skutečnosti, současně s papírem pro předkondicionování semenného myokardu od Reimera, Murraye a Jenningse u psa, Schurr et al prokázali, že ischemická předkondicionace může také chránit hipokampální řezy dospělých potkanů ​​před škodlivou anoxií/reoxygenací. Následně se ukázalo, že ischemické kondicionování neuronální tkáně je spouštěno a zprostředkováno podobnými receptorovými a downstream signálními cestami (např. receptory spřažené s G-proteinem, aktivace dráhy RISK a potlačení cest buněčné smrti) a že vzdálené ischemické kondicionování je také účinné při významném zmírnění objemu mozkové nekrózy u potkaních experimentálních modelů akutní mrtvice okluze pravé střední mozkové tepny (typicky snížení velikosti infarktu o 40-60 %). Podobné výsledky byly pozorovány u myší (střední cerebrální embolizace, následovaná trombolýzou s aktivátorem tkáňového plasminogenu) au selat, kde byly zmírněny škodlivé účinky hypotermické zástavy oběhu, což zlepšilo jak funkční, tak histologické výsledky.

S budováním důkazů o účinnosti proti cerebrální ischemii/reperfuznímu poškození v předklinických základních vědeckých studiích existuje nadšení pro převedení těchto povzbudivých údajů do účinné klinické strategie pro léčbu akutní cévní mozkové příhody u člověka. Nedávná prospektivní, otevřená, zaslepená studie prokazující výsledky u dánských pacientů provedla ischemickou per-kondicionaci u pacientů s akutním iktovým syndromem. S kondičním stimulem provedeným v ambulanci byla diagnóza ischemické cévní mozkové příhody stanovena/potvrzena později v nemocnici. U pacientů s potvrzenou ischemickou cévní mozkovou příhodou zjistili, že pacienti v intervenční větvi měli lepší funkční stav podle skóre National Institutes of Health Stroke Scale při přijetí a celkově menší infarkt, ale studie byla celkově neutrální na předem specifikovaný primární cíl (penumbrální záchrana, definovaná jako objem nesouladu perfuze-difuze, který po 1 měsíci neprogreduje do infarktu). Existují užitečné ponaučení a pozorování týkající se návrhu tohoto pokusu, který ovlivňuje návrh pokusu navrženého v této přihlášce. Za prvé, trombolýza nezaručuje rekanalizaci arterie viníka a tam, kde dojde k obnovení průtoku krve, může být doba nástupu reperfuze nepředvídatelná. Obnovení průtoku krve tedy buď nenastalo, nebo když k němu došlo, mohlo dojít mimo ochranný časový rámec vzdáleného ischemického kondicionačního stimulu (klasické kondicionování má ochranné „okno“ typicky jen 2-3 hodiny).

Proto se snažíme kombinovat ischemické kondicionování s účinnou endovaskulární rekanalizací, kde je známa úspěšnost a doba reperfuze. Za druhé, v dánské studii by existovala významná heterogenita v etiologii příznaků cévní mozkové příhody, která bude zahrnovat okluzi přední i zadní cirkulace a také onemocnění malých cév. Preklinická účinnost vzdáleného ischemického kondicionování je převážně u modelů přední cirkulační okluze, a proto jsme na tuto kohortu pacientů zaměřili naši studii. A konečně se objevují důkazy, že pro zajištění trvalé redukce velikosti infarktu je kritické zkombinovat jak počáteční ischemickou perkondicionaci, tak následnou postkondicionaci, aby se vyřešilo jak akutní reperfuzní poškození (prvních 15 minut reperfuze), tak následná druhá fáze reperfuzního poškození (k níž dochází v následujících hodinách a dnech). Naše studie je tedy navržena tak, aby kombinovala jak ischemickou per-kondicionaci, tak opakovanou post-kondicionaci v průběhu následujících sedmi dnů, aby se využily výhody obou kondicionačních strategií.

Je zajímavé, že čínská studie (RIC na obě paže denně po dobu 300 dnů po počáteční mrtvici) se ukázala jako bezpečná a účinná. I když tato studie měla jiný výsledek než naše (zmírnění míry recidivy cévní mozkové příhody po úvodní prezentaci), účinnost intervence RIC nicméně poskytuje další povzbuzení, že RIC může být účinnou intervencí u této skupiny pacientů.

Stručně řečeno, snažíme se zkombinovat ischemické kondicionování s účinným endovaskulárním rekanalizačním postupem, kde je známa úspěšnost a doba reperfuze, ve vaskulárním území, o kterém je známo, že má prospěch z RIC, a snažíme se kombinovat oba ischemické perkondicionování a opakované postkondicionování v průběhu následujících sedmi dnů pro získání přínosu obou kondicionačních strategií po akutní a zánětlivé fázi reperfuzního poškození - zahrnující období, po které je typicky pozorován vrchol mozkového edému.