Дистанционное ишемическое кондиционирование при эндоваскулярной реканализации для исследования проксимальной передней циркуляторной окклюзии (RICE PAC)

Цели нашего исследования:

1. Продемонстрировать безопасность дистанционного ишемического кондиционирования (RIC) у пациентов с инсультом;
2. Продемонстрировать практичность вмешательства (RIC);
3. Продемонстрировать практичность протокола исследования и методов визуализации;
4. Определение подходящих и измеримых конечных точек: например. уменьшение инфаркта головного мозга (МРТ), уменьшение отека головного мозга, функциональная оценка и исследование качества жизни;
5. Предоставьте предварительные данные о вероятном размере эффекта вмешательства RIC по сравнению с фиктивной процедурой.

Предыстория и обоснование:

Острый ишемический инсульт представляет собой значительную причину заболеваемости и смертности в Великобритании. Подсчитано, что в Англии ежегодно происходит 110 000 инсультов с частотой от 1 до 36 на 1000 в год. Пациенты с окклюзией проксимальных сосудов переднего отдела кровообращения имеют особенно неблагоприятный прогноз, с примерно 20% 90-дневной смертностью и значительной заболеваемостью, несмотря на тромболизис. Недавно эндоваскулярная реканализация с механической тромбэктомией привела к изменению парадигмы в оптимальном лечении этой группы пациентов с высоким риском; интервенционное извлечение окклюзирующего тромба демонстрирует значительные преимущества в исследованиях MR-CLEAN(3), ESCAPE, EXTEND-IA (внутриартериальное), SWIFT PRIME и REVASCAT (реваскуляризация). Повторяя первичное чрескожное вмешательство при лечении инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, эндоваскулярная реканализация представляет собой быстрое восстановление кровотока в ишемизированном головном мозге с обещанием улучшения неврологического спасения и функционального результата.

Реперфузионное повреждение:

Однако реперфузия не является доброкачественным процессом. Демонстрируемая во многих системах органов, включая мозг (но наиболее широко изученная в сердце), реперфузия приводит к быстрому восстановлению внутриклеточного pH, перегрузке митохондрий кальцием и образованию активных форм кислорода - условия, которые являются основными для открытия митохондриальной переходной поры проницаемости. (мПТП). mPTP, большая емкостная пора, которая образуется на внутренней митохондриальной мембране, приводит к разрушению митохондрий и высвобождению белков, которые вызывают гибель клеток. Таким образом, изменение условий реперфузии/запуск путей клеточной защиты являются ключевыми целями для оптимизации спасения тканей, связанного с реперфузией, после любого экстренного вмешательства по реваскуляризации.

Дистанционное ишемическое кондиционирование:

Было продемонстрировано, что мозг обладает многими общими цитопротекторными сигнальными путями, обнаруженными в других органах, таких как сердце, и, как и сердце, может быть защищен ишемическим кондиционированием (6). Ишемическое кондиционирование можно применять либо непосредственно к органу, либо, что более удобно, к удаленной ткани (например, к руке, путем надувания манжеты для измерения артериального давления) либо до, во время или сразу после восстановления кровотока в ишемизированном месте. тканей (пре-, пери- и посткондиционирование соответственно). Дистанционный кондиционирующий стимул приводит к активации киназ клеточного выживания (называемых каскадом киназ спасения реперфузионных повреждений (RISK)), что, в свою очередь, приводит к ингибированию открытия mPTP и, следовательно, к выживанию клеток.

Ишемическое кондиционирование и нейропротекция:

Хотя феномен ишемического кондиционирования был впервые описан и лучше всего охарактеризован в сердце, хорошо известно, что ишемическое кондиционирования может привести к цитопротекции во многих органах млекопитающих, включая мозг. Действительно, одновременно с работой Reimer, Murray и Jennings по прекондиционированию семенного миокарда у собак Schurr et al. продемонстрировали, что ишемическое прекондиционирование также может защищать срезы гиппокампа взрослых крыс от вредной аноксии/реоксигенации. Впоследствии было продемонстрировано, что ишемическое кондиционирование нейронной ткани запускается и опосредуется сходными рецепторами и нисходящими сигнальными путями (например, рецепторы, связанные с G-белком, активация пути RISK и подавление путей гибели клеток), и что дистанционное ишемическое кондиционирование также эффективно для значительного уменьшения объема церебрального некроза в экспериментальных моделях острого окклюзионного инсульта правой средней мозговой артерии на крысах (обычно уменьшая размер инфаркта). на 40-60%). Сходные результаты наблюдаются у мышей (средняя церебральная эмболизация с последующим тромболизисом с тканевым активатором плазминогена) и у поросят, где повреждающие эффекты гипотермической остановки кровообращения были ослаблены, улучшая как функциональные, так и гистологические результаты.

По мере накопления доказательств эффективности в отношении ишемии/реперфузии головного мозга в доклинических фундаментальных научных исследованиях существует энтузиазм по переводу этих обнадеживающих данных в эффективную клиническую стратегию лечения острого инсульта у человека. В недавнем проспективном открытом слепом исследовании для подтверждения концепции у датских пациентов было проведено ишемическое перкондиционирования у пациентов с синдромом острого инсульта. При проведении кондиционирующего стимула в машине скорой помощи диагноз ишемического инсульта был поставлен/подтвержден позднее в стационаре. У пациентов с подтвержденным ишемическим инсультом они обнаружили, что пациенты в группе вмешательства имели лучший функциональный статус по шкале инсульта Национального института здравоохранения при поступлении и в целом меньший инфаркт, но исследование было в целом нейтральным в отношении предварительно определенной первичной конечной точки (полутеневой). спасение, определяемое как объем перфузионно-диффузионного несоответствия, не прогрессирующего до инфаркта через 1 месяц). Следует извлечь полезные уроки и замечания относительно дизайна этого испытания, которые влияют на дизайн испытания, предлагаемого в этой заявке. Во-первых, тромболизис не гарантирует реканализации пораженной артерии, а там, где происходит восстановление кровотока, время начала реперфузии может быть непредсказуемым. Таким образом, восстановление кровотока могло либо не произойти, либо, когда оно произошло, могло произойти за пределами защитных временных рамок отдаленного ишемического кондиционирующего стимула (классическое кондиционирование имеет защитное «окно», обычно всего 2-3 часа).

Поэтому мы стремимся сочетать ишемическое кондиционирование с эффективной процедурой эндоваскулярной реканализации, когда успех и время реперфузии известны. Во-вторых, в датском исследовании была бы значительная гетерогенность в этиологии присутствующих симптомов инсульта, которая будет включать окклюзию как переднего, так и заднего кровообращения, а также поражение мелких сосудов. Доклиническая эффективность дистанционного ишемического кондиционирования проявляется преимущественно на моделях окклюзии переднего отдела кровообращения, поэтому мы сделали эту когорту пациентов предметом нашего исследования. И, наконец, появляются данные о том, что для обеспечения стойкого уменьшения размера инфаркта крайне важно сочетать как начальное ишемическое пер-кондиционирование, так и последующее пост-кондиционирование, чтобы воздействовать как на острую реперфузионную травму (первые 15 минут реперфузии), так и на последующая вторая фаза реперфузионного повреждения (которая возникает в последующие часы и дни). Таким образом, наше исследование предназначено для объединения как ишемического пер-кондиционирования, так и повторного пост-кондиционирования в течение следующих семи дней, чтобы извлечь пользу из обеих стратегий кондиционирования.

Интересно, что китайское исследование (РИК на обе руки ежедневно в течение 300 дней после первого инсульта) показало безопасность и эффективность. Хотя результаты этого исследования отличались от наших (снижение частоты рецидивов инсульта после первоначального проявления), эффективность вмешательства RIC, тем не менее, еще раз подтверждает, что RIC может быть эффективным вмешательством в этой группе пациентов.

Подводя итог, мы стремимся объединить ишемическое кондиционирование с эффективной процедурой эндоваскулярной реканализации, где успех и время реперфузии известны, на сосудистой территории, которая, как известно, получает пользу от RIC, и стремимся объединить оба ишемических перкондиционирования. и повторное посткондиционирование в течение следующих семи дней, чтобы извлечь выгоду из обеих стратегий кондиционирования при острой и воспалительной фазах реперфузионного повреждения, охватывающих период, в течение которого обычно наблюдается пик отека мозга.