Ekstern iskemisk kondisjonering i endovaskulær rekanalisering for proksimal anterior sirkulasjonsokklusjonsstudie (RICE PAC)

Målet med vår studie er å:

1. Demonstrere sikkerhet ved fjern iskemisk kondisjonering (RIC) hos slagpasienter;
2. Demonstrere at intervensjonen er praktisk (RIC);
3. Demonstrere det praktiske ved studieprotokollen og bildebehandlingsmodaliteter;
4. Bestemme hensiktsmessige og målbare endepunkter: f.eks. cerebral infarkt reduksjon (MR), reduksjon av cerebralt ødem, funksjonsvurdering og livskvalitetsundersøkelse;
5. Oppgi foreløpige data om sannsynlig effektstørrelse av RIC-intervensjonen versus den falske prosedyren.

Bakgrunn og begrunnelse:

Akutt iskemisk hjerneslag representerer en betydelig årsak til sykelighet og dødelighet i Storbritannia. Det er anslått at 110 000 slag forekommer i England hvert år, med en forekomst på mellom 1-36/1000/år. Pasienter med proksimal karokklusjon i fremre sirkulasjon har en spesielt dårlig prognose, med ca. 20 % 90-dagers mortalitet og betydelig sykelighet til tross for trombolyse. Nylig har endovaskulær rekanalisering med mekaniske trombektomiforsøk ført til et paradigmeskifte i optimal behandling av denne høyrisikogruppen av pasienter; den intervensjonelle ekstraksjonen av den okkluderende tromben viser betydelige fordeler i MR-CLEAN(3), ESCAPE, EXTEND-IA (intraarteriell), SWIFT PRIME og REVASCAT (revaskularisering) studier. Endovaskulær rekanalisering, som gjenspeiler primær perkutan intervensjon i behandlingen av hjerteinfarkt med ST-elevasjon, representerer rask gjenoppretting av blodstrømmen til den iskemiske storhjernen - med løftet om forbedret nevrologisk redning og funksjonelt resultat.

Reperfusjonsskade:

Reperfusjon er imidlertid ikke en godartet prosess. Reperfusjon, som kan påvises i mange organsystemer, inkludert hjernen (men studert mest i hjertet), fører til rask gjenoppretting av intracellulær pH, mitokondriell kalsiumoverbelastning og generering av reaktive oksygenarter - forhold som er primære for åpningen av overgangsporen for mitokondriell permeabilitet. (mPTP). mPTP, en stor kapasitanspore som dannes på den indre mitokondrielle membranen, fører til mitokondriell forstyrrelse og frigjøring av proteiner som utløser celledød. Derfor er modifisering av tilstander for reperfusjon/utløsning av cellulære beskyttelsesveier nøkkelmålene for å optimalisere vevsredning assosiert med reperfusjon etter enhver akutt revaskulariseringsintervensjon.

Ekstern iskemisk kondisjonering:

Hjernen har vist seg å dele mange av de cytobeskyttende signalveiene som finnes i andre organer som hjertet, og kan i likhet med hjertet beskyttes av iskemisk kondisjonering(6). Iskemisk kondisjonering kan enten påføres direkte på organet, eller mer hensiktsmessig på et fjerntliggende vev (som en arm, gjennom oppblåsing av en blodtrykksmansjett), enten før, under eller umiddelbart etter gjenopprettingen av blodstrømmen til den iskemiske vev (henholdsvis pre-, peri- og postkondisjonering). Den eksterne kondisjoneringsstimulusen fører til aktivering av cellulære overlevelseskinaser (kalt reperfusion injury salvage kinase (RISK) kaskaden) som igjen fører til hemming av mPTP-åpning, og dermed celleoverlevelse.

Iskemisk kondisjonering og nevrobeskyttelse:

Mens fenomenet iskemisk kondisjonering først ble beskrevet og best karakterisert i hjertet, er det velkjent at iskemisk kondisjonering kan resultere i cytobeskyttelse på tvers av mange pattedyrsorganer, inkludert hjernen. Faktisk, samtidig med prekondisjoneringspapiret for seminal myokard av Reimer, Murray og Jennings i hunden, viste Schurr et al at iskemisk prekondisjonering også kunne beskytte hippocampale skiver av voksne rotter mot skadelig anoksi/re-oksygenering. Iskemisk kondisjonering av nevronalt vev har senere blitt vist å bli utløst og mediert av lignende reseptor og nedstrøms signalveier (f. G-proteinkoblede reseptorer, aktivering av RISK-vei og undertrykkelse av celledødsveier), og at fjern iskemisk kondisjonering også er effektiv til å redusere volumet av cerebral nekrose betydelig i eksperimentelle rottemodeller av akutt okklusjonsslag i høyre midtre cerebral arterie (som typisk reduserer infarktstørrelsen) med 40-60 %). Lignende resultater er observert hos mus (midt cerebral embolisering, etterfulgt av trombolyse med vevsplasminogenaktivator) og hos smågris, hvor de skadelige effektene av hypoterm sirkulasjonsstans ble dempet, og forbedret både funksjonelle og histologiske resultater.

Med byggebevis for effekt mot cerebral iskemi/reperfusjonsskade i de prekliniske grunnleggende vitenskapelige studiene, er det entusiasme for å oversette disse oppmuntrende dataene til en effektiv klinisk strategi for behandling av akutt hjerneslag hos mennesker. En nylig prospektiv, åpen, blindet proof-of-concept-studie i danske pasienter foretok iskemisk per-kondisjonering hos pasienter med akutt slagsyndrom. Med kondisjoneringsstimulus utført i ambulansen ble den iskemiske hjerneslagdiagnosen stilt/bekreftet senere på sykehus. Hos pasienter med bekreftet iskemisk hjerneslag fant de at pasienter i intervensjonsarmen hadde en bedre funksjonsstatus etter National Institutes of Health Stroke Scale-score ved innleggelse og et generelt mindre infarkt, men studien var totalt sett nøytral på det forhåndsspesifiserte primære endepunktet (penumbral berging, definert som volumet av perfusjons-diffusjonsmismatchet som ikke utvikler seg til infarkt etter 1 måned). Det er nyttige lærdommer og observasjoner å gjøre angående utformingen av denne prøven som påvirker utformingen av prøven foreslått i denne søknaden. For det første garanterer ikke trombolyse re-kanalisering av den skyldige arterien, og der gjenoppretting av blodstrømmen skjer, kan tidspunktet for utbruddet av reperfusjon være uforutsigbart. Dermed kan gjenoppretting av blodstrømmen enten ikke ha funnet sted, eller når det skjedde, kan det ha skjedd utenfor den beskyttende tidsrammen til den eksterne iskemiske kondisjoneringsstimulusen (klassisk kondisjonering har et beskyttende "vindu" på typisk bare 2-3 timer).

Derfor søker vi å kombinere iskemisk kondisjonering med en effektiv endovaskulær re-kanaliseringsprosedyre der suksessen og tidspunktet for reperfusjon er kjent. For det andre, i den danske studien, ville det ha vært betydelig heterogenitet i etiologien til de presenterende slagsymptomene som vil inkludere både fremre og bakre sirkulasjonsokklusjon og også småkarsykdom. Den prekliniske effekten av fjern iskemisk kondisjonering er hovedsakelig med modeller for okklusjon av fremre sirkulasjon, og derfor har vi gjort denne gruppen av pasienter til fokus for vår studie. Og til slutt er det nye bevis på at for å sikre vedvarende reduksjon av infarktstørrelsen, er det avgjørende å kombinere både initial iskemisk per-kondisjonering og påfølgende post-kondisjonering for å takle både den akutte reperfusjonsskaden (de første 15 minuttene med reperfusjon) og påfølgende andre fase av reperfusjonsskade (som oppstår i løpet av de følgende timene og dagene). Derfor er studien vår designet for å kombinere både iskemisk per-kondisjonering og gjentatt post-kondisjonering i løpet av de følgende syv dagene for å høste fordelen av begge kondisjoneringsstrategiene.

Interessant nok ble en kinesisk studie (RIC til begge armer daglig i 300 dager etter det første slaget) vist å være trygg og effektiv. Selv om denne studien hadde et annet resultat enn vårt (dempende frekvensen av tilbakefall av hjerneslag etter den første presentasjonen), gir effekten av RIC-intervensjonen likevel ytterligere oppmuntring til at RIC kan være en effektiv intervensjon i denne gruppen pasienter.

Oppsummert søker vi derfor å kombinere iskemisk kondisjonering med en effektiv endovaskulær re-kanaliseringsprosedyre der suksessen og tidspunktet for reperfusjon er kjent, i et vaskulært territorium som er kjent for å dra nytte av RIC og ønsker å kombinere både iskemisk per-kondisjonering og gjentatt postkondisjonering i løpet av de følgende syv dagene for å høste fordelene av begge kondisjoneringsstrategiene ved akutte og inflammatoriske faser av reperfusjonsskade - som omfatter perioden hvor topp cerebralt ødem typisk observeres.