Etäiskeeminen kuntoutus endovaskulaarisessa rekanalisaatiossa proksimaalisen anteriorisen verenkierron tukostutkimuksessa (RICE PAC)

Tutkimuksemme tavoitteet ovat:

1. Osoittaa iskeemisen etähoidon (RIC) turvallisuuden aivohalvauspotilailla;
2. Osoita intervention käytännöllisyys (RIC);
3. Osoita tutkimusprotokollan ja kuvantamismenetelmien käytännöllisyys;
4. Sopivien ja mitattavissa olevien päätepisteiden määrittäminen: esim. aivoinfarktin vähentäminen (MRI), aivoturvotuksen vähentäminen, toiminnan arviointi ja elämänlaatututkimus;
5. Anna alustavia tietoja RIC-toimenpiteen todennäköisestä vaikutuksen suuruudesta valemenettelyyn verrattuna.

Tausta ja perustelut:

Akuutti iskeeminen aivohalvaus on merkittävä sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy Yhdistyneessä kuningaskunnassa. On arvioitu, että Englannissa tapahtuu vuosittain 110 000 aivohalvausta, joiden ilmaantuvuus on 1-36/1000/vuosi. Potilailla, joilla on proksimaalinen verisuonen tukos anteriorisessa verenkierrossa, on erityisen huono ennuste: noin 20 %:n 90 päivän kuolleisuus ja merkittävä sairastuvuus trombolyysistä huolimatta. Äskettäin endovaskulaarinen rekanalisointi mekaanisilla trombektomiatutkimuksilla on tuonut paradigman muutoksen tämän suuren riskin potilasryhmän optimaalisessa hoidossa; tukkeutuvan veritulpan interventiopoisto, joka osoittaa merkittäviä etuja MR-CLEAN(3), ESCAPE-, EXTEND-IA (valtimoiden sisäinen), SWIFT PRIME ja REVASCAT (revaskularisaatio) tutkimuksissa. Toistaa primaarista ihon kautta tapahtuvaa interventiota ST-korkeuden aiheuttaman sydäninfarktin hoidossa, endovaskulaarinen rekanalisaatio edustaa nopeaa verenvirtauksen palautumista iskeemiseen aivoihin - lupauksena parantuneesta neurologisesta pelastamisesta ja toiminnallisesta lopputuloksesta.

Reperfuusiovaurio:

Reperfuusio ei kuitenkaan ole hyvänlaatuinen prosessi. Reperfuusio, joka on osoitettavissa monissa elinjärjestelmissä, mukaan lukien aivoissa (mutta laajimmin tutkittu sydämessä), johtaa nopeaan solunsisäisen pH:n palautumiseen, mitokondrion kalsiumin ylikuormitukseen ja reaktiivisten happilajien muodostumiseen – olosuhteet, jotka ovat ensisijaisia ​​mitokondrioiden läpäisevyyden siirtymähuokosten avaamiselle. (mPTP). mPTP, suuri kapasitanssihuokos, joka muodostuu mitokondrioiden sisäiselle kalvolle, johtaa mitokondrioiden hajoamiseen ja solukuoleman laukaisevien proteiinien vapautumiseen. Siksi reperfuusion olosuhteiden muuttaminen / laukaisevat solusuojareitit ovat avainkohteita reperfuusioon liittyvän kudosten pelastamisen optimoinnissa minkä tahansa akuutin revaskularisaatiotoimenpiteen jälkeen.

Etäiskeeminen ilmastointi:

Aivojen on osoitettu jakavan monia sytoprotektiivisia signalointireittejä, joita löytyy muista elimistä, kuten sydämestä, ja kuten sydän, ne voidaan suojata iskeemisellä ehdoinnilla(6). Iskeeminen kuntoutus voidaan joko soveltaa joko suoraan elimeen tai kätevämmin etäkudokseen (kuten käsivarteen, verenpainemansetin täyttämällä) joko ennen iskeemisen elimen verenvirtauksen palautumista, sen aikana tai välittömästi sen jälkeen. kudosten (pre-, peri- ja jälkikäsittelyssä). Kauko-ohjautuva ärsyke johtaa solujen eloonjäämiskinaasien (jota kutsutaan reperfuusiovaurion pelastuskinaasi (RISK) -kaskadiksi) aktivoitumiseen, mikä puolestaan ​​johtaa mPTP:n avautumisen estoon ja siten solujen eloonjäämiseen.

Iskeeminen kuntoutus ja hermosuojaus:

Vaikka iskeemisen ehdottelun ilmiö kuvattiin ja luonnehdittiin parhaiten sydämessä, on hyvin tiedossa, että iskeeminen ehdottelu voi johtaa sytosuojaukseen monissa nisäkkään elimissä, mukaan lukien aivot. Samanaikaisesti Reimerin, Murrayn ja Jenningsin sydänlihaksen esikäsittelypaperin kanssa koirassa Schurr ym. osoittivat, että iskeeminen esihoito voi myös suojata aikuisen rotan hippokampuksen viipaleita haitalliselta hapettumiselta/uudelleenhapettumiselta. Hermosolukudoksen iskeemisen eheytymisen on sittemmin osoitettu laukaisevan ja välittävän samanlaiset reseptorit ja alavirran signalointireitit (esim. G-proteiiniin kytkeytyneet reseptorit, RISK-reitin aktivaatio ja solukuolemareittien suppressio) ja se, että iskeeminen etähoito on myös tehokas vähentämään merkittävästi aivonekroosin määrää rotan akuutin oikean keskimmäisen aivovaltimon tukoshalvauksen kokeellisissa malleissa (tyypillisesti pienentää infarktin kokoa) 40-60 prosenttia. Samanlaisia ​​tuloksia havaitaan hiirillä (keskiaivojen embolisaatio, jota seurasi trombolyysi kudosplasminogeeniaktivaattorilla) ja porsailla, joissa hypotermisen verenkiertopysähdyksen vahingolliset vaikutukset heikkenivät parantaen sekä toiminnallisia että histologisia tuloksia.

Kun esikliinisissä perustieteellisissä perustutkimuksissa on saatu näyttöä tehokkuudesta aivoiskemiaa/reperfuusiovaurioita vastaan, nämä rohkaisevat tiedot ovat innokkaita muuttamaan tehokkaaksi kliiniseksi strategiaksi ihmisen akuutin aivohalvauksen hallintaan. Äskettäisessä prospektiivisessa, avoimessa, sokkoutetussa lopputuloksesta tehdyssä proof-of-concept-tutkimuksessa tanskalaisilla potilailla tehtiin iskeeminen perkuntioiminen potilailla, joilla oli akuutti aivohalvausoireyhtymä. Ambulanssissa tehdyllä kuntoutusärsykkeellä iskeeminen aivohalvausdiagnoosi tehtiin/vahvistettiin myöhemmin sairaalassa. Potilailla, joilla oli varmistettu iskeeminen aivohalvaus, he havaitsivat, että interventiohaarassa olevilla potilailla oli parempi toiminnallinen tila National Institutes of Healthin aivohalvausasteikon pisteytyksen mukaan sisäänpääsyn yhteydessä, ja infarkti oli kokonaisuutena pienempi, mutta tutkimus oli yleisesti neutraali ennalta määritellyn ensisijaisen päätepisteen (penumbral) suhteen. pelastus, joka määritellään perfuusio-diffuusio-epäsopimattomuuden tilavuudeksi, joka ei etene infarktiksi 1 kuukauden kuluttua). Tämän kokeen suunnittelusta on tehtävä hyödyllisiä oppitunteja ja havaintoja, jotka vaikuttavat tässä sovelluksessa ehdotetun kokeen suunnitteluun. Ensinnäkin trombolyysi ei takaa syyllisen valtimon uudelleenkanavaa, ja jos verenkierto palautuu, reperfuusion alkamisaika voi olla arvaamaton. Siten verenvirtauksen palautumista ei ehkä ole tapahtunut, tai kun se tapahtui, se on saattanut tapahtua kauko-iskeemisen ehdollistamisärsykkeen suojaavan aikakehyksen ulkopuolella (klassisella ehdoinnilla on suojaava "ikkuna" tyypillisesti vain 2-3 tuntia).

Siksi pyrimme yhdistämään iskeemisen hoitoon tehokkaan endovaskulaarisen rekanalisointitoimenpiteen, jossa reperfuusion onnistuminen ja aika tunnetaan. Toiseksi tanskalaisessa tutkimuksessa esiintyvien aivohalvauksen oireiden etiologiassa olisi ollut merkittävää heterogeenisyyttä, joka sisältää sekä anteriorisen että posteriorisen verenkierron tukos ja myös pienten verisuonten sairauden. Etäiskeemisen ehdottelun prekliininen tehokkuus perustuu pääasiassa etuverenkierron tukkeumamalleihin, ja siksi olemme tehneet tästä potilasjoukosta tutkimuksemme painopisteen. Ja lopuksi, on uusia todisteita siitä, että jatkuvan infarktin koon pienenemisen varmistamiseksi on tärkeää yhdistää sekä alkuperäinen iskeeminen hoitojakso että myöhempi hoito sekä akuutin reperfuusiovaurion (reperfuusion ensimmäiset 15 minuuttia) ja seuraava reperfuusiovaurion toinen vaihe (joka tapahtuu seuraavina tunteina ja päivinä). Siten tutkimuksemme on suunniteltu yhdistämään sekä iskeeminen per-hoito että toistuva jälkihoito seuraavan seitsemän päivän aikana molempien hoitostrategioiden hyödyn saavuttamiseksi.

Mielenkiintoista on, että kiinalainen tutkimus (RIC molempiin käsivarsiin päivittäin 300 päivän ajan ensimmäisen aivohalvauksen jälkeen) osoittautui turvalliseksi ja tehokkaaksi. Vaikka tällä tutkimuksella oli erilainen tulos kuin meillä (vähensi aivohalvauksen uusiutumista alkuperäisen esityksen jälkeen), RIC-intervention tehokkuus rohkaisee kuitenkin edelleen, että RIC voi olla tehokas interventio tälle potilasryhmälle.

Yhteenvetona voidaan todeta, että pyrimme yhdistämään iskeemisen kuntoutuksen tehokkaaseen endovaskulaariseen rekanalisointimenettelyyn, jossa reperfuusion onnistuminen ja aika tunnetaan, verisuonialueella, jonka tiedetään hyötyvän RIC:stä ja joka pyrkii yhdistämään molemmat iskeemisen per-hoitoon. ja toistuva jälkihoito seuraavien seitsemän päivän aikana molempien hoitostrategioiden hyödyn saamiseksi reperfuusiovaurion akuutissa ja tulehduksellisessa vaiheessa - käsittäen ajanjakson, jonka aikana aivoturvotuksen huippu havaitaan tyypillisesti.