Condizionamento ischemico remoto nella ricanalizzazione endovascolare per lo studio sull'occlusione della circolazione prossimale anteriore (RICE PAC)

Gli obiettivi del nostro studio sono:

1. Dimostrare la sicurezza del condizionamento ischemico remoto (RIC) nei pazienti con ictus;
2. Dimostrare la praticità dell'intervento (RIC);
3. Dimostrare la praticità del protocollo di studio e delle modalità di imaging;
4. Determinazione di punti finali appropriati e misurabili: ad es. riduzione dell'infarto cerebrale (MRI), riduzione dell'edema cerebrale, valutazione funzionale e indagine sulla qualità della vita;
5. Fornire dati preliminari sulla probabile dimensione dell'effetto dell'intervento RIC rispetto alla procedura fittizia.

Contesto e motivazione:

L'ictus ischemico acuto rappresenta una causa significativa di morbilità e mortalità nel Regno Unito. Si stima che ogni anno in Inghilterra si verifichino 110.000 ictus, con un'incidenza compresa tra 1 e 36/1000/anno. I pazienti che presentano un'occlusione del vaso prossimale nella circolazione anteriore hanno una prognosi particolarmente sfavorevole, con circa il 20% di mortalità a 90 giorni e una morbilità significativa nonostante la trombolisi. Recentemente, la ricanalizzazione endovascolare con prove di trombectomia meccanica ha determinato un cambio di paradigma nella gestione ottimale di questo gruppo di pazienti ad alto rischio; l'estrazione interventistica del trombo occlusivo dimostrando vantaggi significativi negli studi MR-CLEAN(3), ESCAPE, EXTEND-IA (intra-arterioso), SWIFT PRIME e REVASCAT (rivascolarizzazione). Facendo eco all'intervento percutaneo primario nella gestione dell'infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST, la ricanalizzazione endovascolare rappresenta un rapido ripristino del flusso sanguigno al cervello ischemico, con la promessa di un miglioramento del salvataggio neurologico e dell'esito funzionale.

Lesioni da riperfusione:

La riperfusione non è, tuttavia, un processo benigno. Dimostrabile in molti sistemi di organi compreso il cervello (ma studiato più ampiamente nel cuore), la riperfusione porta al rapido ripristino del pH intracellulare, al sovraccarico di calcio mitocondriale e alla generazione di specie reattive dell'ossigeno - condizioni che sono fondamentali per l'apertura del poro di transizione della permeabilità mitocondriale (MPTP). L'mPTP, un grande poro di capacità che si forma sulla membrana mitocondriale interna, porta alla rottura mitocondriale e al rilascio di proteine ​​che innescano la morte cellulare. Pertanto la modifica delle condizioni di riperfusione/l'attivazione delle vie di protezione cellulare sono gli obiettivi chiave per ottimizzare il salvataggio dei tessuti associato alla riperfusione a seguito di qualsiasi intervento di rivascolarizzazione acuta.

Condizionamento ischemico remoto:

È stato dimostrato che il cervello condivide molte delle vie di segnalazione citoprotettive presenti in altri organi come il cuore e, come il cuore, può essere protetto dal condizionamento ischemico(6). Il condizionamento ischemico può essere applicato direttamente all'organo o, più convenientemente, a un tessuto remoto (come un braccio, attraverso il gonfiaggio di un bracciale per la misurazione della pressione sanguigna), prima, durante o immediatamente dopo il ripristino del flusso sanguigno all'ischemia tessuto (rispettivamente pre-, peri- e post-condizionamento). Lo stimolo di condizionamento remoto porta all'attivazione delle chinasi di sopravvivenza cellulare (chiamate cascata di chinasi di salvataggio del danno da riperfusione (RISK)) che a sua volta porta all'inibizione dell'apertura di mPTP e quindi alla sopravvivenza cellulare.

Condizionamento ischemico e neuroprotezione:

Mentre il fenomeno del condizionamento ischemico è stato descritto per la prima volta e meglio caratterizzato nel cuore, è ben noto che il condizionamento ischemico può provocare citoprotezione in molti organi dei mammiferi, compreso il cervello. In effetti, contemporaneamente all'articolo sul precondizionamento miocardico seminale di Reimer, Murray e Jennings nel cane, Schurr et al. hanno dimostrato che il precondizionamento ischemico potrebbe anche proteggere le fette di ippocampo di ratto adulto da dannose anossia/riossigenazione. Successivamente è stato dimostrato che il condizionamento ischemico del tessuto neuronale è innescato e mediato da recettori simili e percorsi di segnalazione a valle (ad es. recettori accoppiati alla proteina G, attivazione della via RISK e soppressione delle vie di morte cellulare) e che il condizionamento ischemico remoto è anche efficace nell'attenuare significativamente il volume della necrosi cerebrale nei modelli sperimentali di ratto di ictus acuto di occlusione dell'arteria cerebrale media destra (tipicamente riducendo le dimensioni dell'infarto del 40-60%). Risultati simili si osservano nel topo (embolizzazione cerebrale media, seguita da trombolisi con attivatore tissutale del plasminogeno) e nel suinetto, dove gli effetti dannosi dell'arresto circolatorio ipotermico sono stati attenuati, migliorando gli esiti sia funzionali che istologici.

Con la costruzione di prove di efficacia contro il danno da ischemia/riperfusione cerebrale negli studi scientifici di base preclinici, c'è entusiasmo nel tradurre questi dati incoraggianti in un'efficace strategia clinica per la gestione dell'ictus acuto nell'uomo. Un recente studio prospettico, in aperto, in cieco, in pazienti danesi, ha condotto il per-condizionamento ischemico in pazienti che presentavano una sindrome da ictus acuto. Con lo stimolo condizionante eseguito in ambulanza, la diagnosi di ictus ischemico è stata fatta/confermata successivamente in ospedale. Nei pazienti con ictus ischemico confermato, hanno riscontrato che i pazienti nel braccio di intervento presentavano uno stato funzionale migliore in base al punteggio della National Institutes of Health Stroke Scale al momento del ricovero e un infarto complessivamente più piccolo, ma lo studio era complessivamente neutrale sull'endpoint primario pre-specificato (penombra salvataggio, definito come il volume del mismatch perfusione-diffusione che non progredisce verso l'infarto dopo 1 mese). Ci sono utili lezioni e osservazioni da fare per quanto riguarda la progettazione di questa sperimentazione che influenza la progettazione della sperimentazione proposta all'interno di questa applicazione. In primo luogo, la trombolisi non garantisce la ricanalizzazione dell'arteria colpevole e, laddove si verifichi il ripristino del flusso sanguigno, il tempo di inizio della riperfusione può essere imprevedibile. Pertanto, il ripristino del flusso sanguigno potrebbe non essersi verificato o, quando lo era, potrebbe essersi verificato al di fuori del periodo di tempo protettivo dello stimolo di condizionamento ischemico remoto (il condizionamento classico ha una "finestra" protettiva di soli 2-3 ore).

Pertanto, stiamo cercando di combinare il condizionamento ischemico con un'efficace procedura di ricanalizzazione endovascolare in cui il successo e il tempo di riperfusione sono noti. In secondo luogo, nello studio danese, ci sarebbe stata una significativa eterogeneità nell'eziologia dei sintomi dell'ictus di presentazione che includerà sia l'occlusione della circolazione anteriore che quella posteriore e anche la malattia dei piccoli vasi. L'efficacia preclinica del condizionamento ischemico remoto è prevalentemente con modelli di occlusione della circolazione anteriore e, pertanto, abbiamo reso questa coorte di pazienti al centro del nostro studio. E infine, stanno emergendo evidenze che per garantire una persistente riduzione delle dimensioni dell'infarto, è fondamentale combinare sia il per-condizionamento ischemico iniziale che il successivo post-condizionamento per affrontare sia il danno acuto da riperfusione (i primi 15 minuti di riperfusione) che il successiva seconda fase del danno da riperfusione (che si verifica nelle ore e nei giorni successivi). Pertanto il nostro studio è progettato per combinare sia il per-condizionamento ischemico che il post-condizionamento ripetuto nei sette giorni successivi per raccogliere i benefici di entrambe le strategie di condizionamento.

È interessante notare che uno studio cinese (RIC su entrambe le braccia ogni giorno per 300 giorni dopo l'ictus iniziale) si è dimostrato sicuro ed efficace. Sebbene questo studio abbia avuto un risultato diverso dal nostro (attenuando il tasso di recidiva dell'ictus dopo la presentazione iniziale), l'efficacia dell'intervento RIC fornisce comunque un ulteriore incoraggiamento sul fatto che RIC possa essere un intervento efficace in questo gruppo di pazienti.

In sintesi, quindi, stiamo cercando di combinare il condizionamento ischemico con un'efficace procedura di ricanalizzazione endovascolare in cui il successo e il tempo di riperfusione sono noti, in un territorio vascolare che è noto per beneficiare del RIC e stiamo cercando di combinare sia il per-condizionamento ischemico e post-condizionamento ripetuto nei sette giorni successivi per raccogliere i benefici di entrambe le strategie di condizionamento nelle fasi acute e infiammatorie del danno da riperfusione, che comprende il periodo durante il quale si osserva tipicamente l'edema cerebrale di picco.