Ischemische conditionering op afstand bij endovasculaire rekanalisatie voor onderzoek naar occlusie van proximale anterieure circulatie (RICE PAC)

De doelstellingen van onze studie zijn:

1. Demonstreer de veiligheid van ischemische conditionering op afstand (RIC) bij patiënten met een beroerte;
2. Demonstreer de uitvoerbaarheid van de interventie (RIC);
3. De praktische bruikbaarheid van het studieprotocol en de beeldvormingsmodaliteiten aantonen;
4. Bepalen van geschikte en meetbare eindpunten: b.v. herseninfarctreductie (MRI), vermindering van hersenoedeem, functieonderzoek en levenskwaliteitsonderzoek;
5. Geef voorlopige gegevens over de waarschijnlijke effectgrootte van de RIC-interventie versus de schijnprocedure.

Achtergrond en grondgedachte:

Acute ischemische beroerte vertegenwoordigt een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit in het VK. Geschat wordt dat er in Engeland elk jaar 110.000 beroertes plaatsvinden, met een incidentie van 1-36/1000/jaar. Patiënten met een proximale vatocclusie in de voorste circulatie hebben een bijzonder slechte prognose, met ongeveer 20% mortaliteit na 90 dagen en significante morbiditeit ondanks trombolyse. Onlangs hebben endovasculaire rekanalisatie met mechanische trombectomie-onderzoeken geleid tot een paradigmaverschuiving in het optimale beheer van deze groep patiënten met een hoog risico; de interventionele extractie van de afsluitende trombus die significante voordelen aantoonde in MR-CLEAN(3), ESCAPE, EXTEND-IA (intra-arterieel), SWIFT PRIME en REVASCAT (revascularisatie) studies. In navolging van primaire percutane interventie bij de behandeling van myocardinfarct met ST-elevatie, vertegenwoordigt endovasculaire rekanalisatie een snel herstel van de bloedstroom naar het ischemische cerebrum - met de belofte van verbeterde neurologische berging en functionele uitkomst.

Reperfusie letsel:

Reperfusie is echter geen goedaardig proces. Aantoonbaar in veel orgaansystemen, waaronder de hersenen (maar het meest uitgebreid bestudeerd in het hart), leidt reperfusie tot snel herstel van de intracellulaire pH, mitochondriale calciumoverbelasting en het genereren van reactieve zuurstofspecies - omstandigheden die essentieel zijn voor de opening van de mitochondriale permeabiliteitstransitieporie (mPTP). De mPTP, een porie met grote capaciteit die zich vormt op het binnenste mitochondriale membraan, leidt tot mitochondriale verstoring en het vrijkomen van eiwitten die celdood veroorzaken. Daarom zijn het wijzigen van de omstandigheden van reperfusie/het activeren van cellulaire beschermingsroutes de belangrijkste doelen voor het optimaliseren van weefselherstel geassocieerd met reperfusie na elke acute revascularisatie-interventie.

Ischemische conditionering op afstand:

Het is aangetoond dat de hersenen veel van de cytoprotectieve signaalroutes delen die in andere organen zoals het hart worden aangetroffen, en net als het hart kunnen worden beschermd door ischemische conditionering(6). Ischemische conditionering kan hetzij rechtstreeks op het orgaan worden aangebracht, hetzij, handiger, op een afgelegen weefsel (zoals een arm, door middel van het opblazen van een bloeddrukmanchet), hetzij vóór, tijdens of onmiddellijk na het herstel van de bloedtoevoer naar de ischemische weefsel (respectievelijk pre-, peri- en post-conditionering). De conditioneringsstimulus op afstand leidt tot de activering van cellulaire overlevingskinasen (de reperfusieschade salvage kinase (RISK) cascade genoemd) die op zijn beurt leidt tot remming van mPTP-opening, en dus celoverleving.

Ischemische conditionering en neurobescherming:

Hoewel het fenomeen van ischemische conditionering voor het eerst werd beschreven en het beste werd gekarakteriseerd in het hart, wordt algemeen erkend dat de ischemische conditionering kan resulteren in cytoprotectie van vele zoogdierorganen, waaronder de hersenen. Gelijktijdig met het baanbrekende myocardiale preconditioneringsdocument van Reimer, Murray en Jennings bij de hond, toonden Schurr et al aan dat ischemische preconditionering ook plakjes van de hippocampus van volwassen ratten kon beschermen tegen schadelijke anoxie / re-oxygenatie. Vervolgens is aangetoond dat ischemische conditionering van neuronaal weefsel wordt getriggerd en gemedieerd door vergelijkbare receptor- en stroomafwaartse signaalroutes (bijv. G-proteïne-gekoppelde receptoren, activatie van de RISK-route en onderdrukking van celdood-routes), en dat ischemische conditionering op afstand ook effectief is in het significant verminderen van het volume van cerebrale necrose in experimentele modellen van ratten van acute occlusie van de rechter middelste cerebrale arterie (meestal vermindering van de grootte van het infarct met 40-60%). Vergelijkbare resultaten worden waargenomen bij muizen (middelste cerebrale embolisatie, gevolgd door trombolyse met weefsel-plasminogeenactivator) en bij biggen, waar de schadelijke effecten van hypotherme circulatiestilstand werden verzwakt, waardoor zowel functionele als histologische resultaten verbeterden.

Met het opbouwen van bewijs van werkzaamheid tegen cerebrale ischemie/reperfusieschade in de preklinische fundamentele wetenschappelijke studies, is er enthousiasme om deze bemoedigende gegevens te vertalen naar een effectieve klinische strategie voor de behandeling van acute beroerte bij de mens. Een recent prospectief, open-label, geblindeerd proof-of-concept-onderzoek bij Deense patiënten voerde ischemische perconditionering uit bij patiënten met een acuut beroerte-syndroom. Nadat de conditioneringsstimulus in de ambulance was uitgevoerd, werd de diagnose ischemische beroerte later in het ziekenhuis gesteld/bevestigd. Bij patiënten met bevestigde ischemische beroerte ontdekten ze dat patiënten in de interventie-arm een ​​betere functionele status hadden volgens de National Institutes of Health Stroke Scale-score bij opname en een algeheel kleiner infarct, maar de studie was over het algemeen neutraal op het vooraf gespecificeerde primaire eindpunt (penumbrale salvage, gedefinieerd als het volume van de perfusie-diffusie-mismatch die na 1 maand niet overgaat in een infarct). Er zijn nuttige lessen en observaties te maken met betrekking tot de opzet van deze proef die van invloed is op de opzet van de proef die in deze aanvraag wordt voorgesteld. Ten eerste garandeert trombolyse geen herkanalisatie van de slagader die de oorzaak is, en waar herstel van de bloedstroom optreedt, kan het tijdstip van aanvang van reperfusie onvoorspelbaar zijn. Herstel van de bloedstroom kan dus ofwel niet hebben plaatsgevonden, of, wanneer dit wel het geval was, mogelijk hebben plaatsgevonden buiten het beschermende tijdsbestek van de externe ischemische conditioneringsstimulus (klassieke conditionering heeft een beschermend "venster" van doorgaans slechts 2-3 uur).

Daarom proberen we ischemische conditionering te combineren met een effectieve endovasculaire herkanalisatieprocedure waarbij het succes en de tijd van reperfusie bekend zijn. Ten tweede zou er in de Deense studie een aanzienlijke heterogeniteit zijn geweest in de etiologie van de symptomen van een beroerte, waaronder zowel anterieure als posterieure circulatieocclusie en ook kleine vatziekte. De preklinische werkzaamheid van ischemische conditionering op afstand is voornamelijk met modellen van occlusie van de voorste bloedsomloop en daarom hebben we dit cohort van patiënten tot de focus van ons onderzoek gemaakt. En ten slotte is er steeds meer bewijs dat het, om te zorgen voor blijvende reductie van de grootte van het infarct, van cruciaal belang is om zowel de initiële ischemische per-conditionering als de daaropvolgende post-conditionering te combineren om zowel de acute reperfusieschade (de eerste 15 minuten van reperfusie) als de daaropvolgende tweede fase van reperfusieletsel (dat optreedt in de volgende uren en dagen). Onze studie is dus ontworpen om zowel ischemische per-conditionering als herhaalde post-conditionering gedurende de volgende zeven dagen te combineren om het voordeel van beide conditioneringsstrategieën te oogsten.

Interessant is dat een Chinese studie (RIC naar beide armen dagelijks gedurende 300 dagen na de eerste beroerte) veilig en effectief bleek te zijn. Hoewel deze studie een ander resultaat had dan de onze (het verminderen van de frequentie van herhaling van een beroerte na de eerste presentatie), biedt de doeltreffendheid van de RIC-interventie niettemin een verdere aanmoediging dat RIC een effectieve interventie kan zijn in deze groep patiënten.

Samengevat, daarom proberen we ischemische conditionering te combineren met een effectieve endovasculaire re-kanalisatieprocedure waarbij het succes en de tijd van reperfusie bekend zijn, in een vasculair gebied waarvan bekend is dat het baat heeft bij RIC en we proberen beide ischemische per-conditionering te combineren en herhaalde post-conditionering gedurende de volgende zeven dagen om het voordeel van beide conditioneringsstrategieën te oogsten bij acute en inflammatoire fasen van reperfusieletsel - inclusief de periode waarin piekcerebraal oedeem doorgaans wordt waargenomen.