Ferngesteuerte ischämische Konditionierung bei der endovaskulären Rekanalisation für die Proximal-Anterior-Circuit-Occlusion-Studie (RICE PAC)

Die Ziele unserer Studie sind:

1. Demonstrieren Sie die Sicherheit der ischämischen Fernkonditionierung (RIC) bei Schlaganfallpatienten;
2. Praktikabilität der Intervention demonstrieren (RIC);
3. Demonstrieren Sie die Praktikabilität des Studienprotokolls und der Bildgebungsmodalitäten;
4. Bestimmung geeigneter und messbarer Endpunkte: z.B. Hirninfarktreduktion (MRT), Reduktion von Hirnödemen, Funktionsbeurteilung und Lebensqualitätserhebung;
5. Geben Sie vorläufige Daten zur wahrscheinlichen Effektgröße der RIC-Intervention im Vergleich zum Scheinverfahren an.

Hintergrund und Begründung:

Akuter ischämischer Schlaganfall stellt eine bedeutende Ursache für Morbidität und Mortalität im Vereinigten Königreich dar. Es wird geschätzt, dass jedes Jahr in England 110.000 Schlaganfälle auftreten, mit einer Inzidenz zwischen 1-36/1000/Jahr. Patienten mit einem proximalen Gefäßverschluss im vorderen Kreislauf haben eine besonders schlechte Prognose mit einer 90-Tage-Mortalität von etwa 20 % und einer signifikanten Morbidität trotz Thrombolyse. Kürzlich haben Studien zur endovaskulären Rekanalisation mit mechanischer Thrombektomie einen Paradigmenwechsel in der optimalen Behandlung dieser Hochrisiko-Patientengruppe bewirkt; die interventionelle Extraktion des verschließenden Thrombus, die signifikante Vorteile in den Studien MR-CLEAN(3), ESCAPE, EXTEND-IA (intraarteriell), SWIFT PRIME und REVASCAT (Revaskularisation) zeigte. In Anlehnung an die primäre perkutane Intervention bei der Behandlung von Myokardinfarkten mit ST-Hebung stellt die endovaskuläre Rekanalisation eine schnelle Wiederherstellung des Blutflusses zum ischämischen Großhirn dar – mit dem Versprechen einer verbesserten neurologischen Rettung und eines verbesserten funktionellen Ergebnisses.

Reperfusionsverletzung:

Reperfusion ist jedoch kein gutartiger Prozess. Nachweisbar in vielen Organsystemen, einschließlich des Gehirns (aber am ausführlichsten im Herzen untersucht), führt die Reperfusion zu einer schnellen Wiederherstellung des intrazellulären pH-Werts, einer mitochondrialen Kalziumüberladung und der Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies – Bedingungen, die für die Öffnung der mitochondrialen Permeabilitätsübergangspore entscheidend sind (mPTP). Das mPTP, eine große Kapazitätspore, die sich auf der inneren Mitochondrienmembran bildet, führt zu einer Störung der Mitochondrien und der Freisetzung von Proteinen, die den Zelltod auslösen. Daher sind die Modifizierung der Reperfusionsbedingungen/das Auslösen von zellulären Schutzwegen die Hauptziele für die Optimierung der Gewebeerhaltung im Zusammenhang mit der Reperfusion nach einem akuten Revaskularisationseingriff.

Ischämische Fernkonditionierung:

Es wurde gezeigt, dass das Gehirn viele der zytoprotektiven Signalwege teilt, die in anderen Organen wie dem Herzen zu finden sind, und wie das Herz durch ischämische Konditionierung geschützt werden kann(6). Ischämische Konditionierung kann entweder direkt auf das Organ oder bequemer auf ein entferntes Gewebe (wie einen Arm, durch Aufblasen einer Blutdruckmanschette) angewendet werden, entweder vor, während oder unmittelbar nach der Wiederherstellung des Blutflusses zum Ischämiepatienten Gewebe (jeweils vor, während und nach der Konditionierung). Der Fernkonditionierungsstimulus führt zur Aktivierung von zellulären Überlebenskinasen (als Reperfusionsverletzungs-Salvage-Kinase(RISK)-Kaskade bezeichnet), was wiederum zur Hemmung der mPTP-Öffnung und damit des Zellüberlebens führt.

Ischämische Konditionierung und Neuroprotektion:

Während das Phänomen der ischämischen Konditionierung zuerst im Herzen beschrieben und am besten charakterisiert wurde, ist allgemein bekannt, dass die ischämische Konditionierung zu einer Zytoprotektion über viele Säugerorgane, einschließlich des Gehirns, führen kann. Tatsächlich zeigten Schurr et al. zeitgleich mit der wegweisenden myokardialen Vorkonditionierungsarbeit von Reimer, Murray und Jennings beim Hund, dass eine ischämische Vorkonditionierung auch Hippocampus-Schnitte von erwachsenen Ratten vor schädlicher Anoxie/Reoxygenierung schützen kann. Es wurde später gezeigt, dass die ischämische Konditionierung von neuronalem Gewebe durch ähnliche Rezeptoren und nachgeschaltete Signalwege (z. G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, RISK-Weg-Aktivierung und Unterdrückung von Zelltod-Wegen) und dass die ischämische Fernkonditionierung auch wirksam ist, um das Volumen der zerebralen Nekrose in experimentellen Rattenmodellen des akuten Schlaganfalls mit Verschluss der rechten mittleren zerebralen Arterie (typischerweise Verringerung der Infarktgröße) signifikant abzuschwächen um 40-60 %). Ähnliche Ergebnisse wurden bei Mäusen (mittlere zerebrale Embolisation, gefolgt von Thrombolyse mit Gewebe-Plasminogen-Aktivator) und bei Ferkeln beobachtet, wo die schädlichen Wirkungen des hypothermischen Kreislaufstillstands abgeschwächt wurden, was sowohl funktionelle als auch histologische Ergebnisse verbesserte.

Mit dem Aufbau von Beweisen für die Wirksamkeit gegen zerebrale Ischämie/Reperfusionsschäden in den vorklinischen wissenschaftlichen Grundlagenstudien gibt es Enthusiasmus, diese ermutigenden Daten in eine wirksame klinische Strategie für die Behandlung des akuten Schlaganfalls beim Menschen umzusetzen. In einer kürzlich durchgeführten prospektiven, offenen, verblindeten Ergebnis-Proof-of-Concept-Studie bei dänischen Patienten wurde eine ischämische Perkonditionierung bei Patienten mit akutem Schlaganfallsyndrom durchgeführt. Mit dem im Krankenwagen durchgeführten Konditionierungsreiz wurde die Diagnose des ischämischen Schlaganfalls später im Krankenhaus gestellt/bestätigt. Bei Patienten mit bestätigtem ischämischem Schlaganfall stellten sie fest, dass die Patienten im Interventionsarm bei der Aufnahme einen besseren funktionellen Status gemäß dem Score der National Institutes of Health Stroke Scale und einen insgesamt kleineren Infarkt aufwiesen, aber die Studie war insgesamt neutral in Bezug auf den vorab festgelegten primären Endpunkt (Halbschatten Salvage, definiert als das Volumen der Perfusions-Diffusions-Fehlanpassung, die nach 1 Monat nicht zu einem Infarkt fortschreitet). Es gibt nützliche Lehren und Beobachtungen bezüglich des Designs dieser Studie, die das Design der in diesem Antrag vorgeschlagenen Studie beeinflussen. Erstens garantiert die Thrombolyse keine Rekanalisierung der schuldigen Arterie, und wenn eine Wiederherstellung des Blutflusses auftritt, kann der Zeitpunkt des Einsetzens der Reperfusion unvorhersehbar sein. Daher kann die Wiederherstellung des Blutflusses entweder nicht stattgefunden haben oder, wenn dies der Fall war, außerhalb des schützenden Zeitrahmens des entfernten ischämischen Konditionierungsreizes stattgefunden haben (klassische Konditionierung hat ein schützendes "Fenster" von typischerweise nur 2-3 Stunden).

Daher streben wir an, die ischämische Konditionierung mit einem effektiven endovaskulären Rekanalisationsverfahren zu kombinieren, bei dem Erfolg und Zeitpunkt der Reperfusion bekannt sind. Zweitens hätte es in der dänischen Studie eine signifikante Heterogenität in der Ätiologie der auftretenden Schlaganfallsymptome gegeben, die sowohl einen vorderen als auch einen hinteren Kreislaufverschluss und auch eine Erkrankung der kleinen Gefäße umfassen. Die vorklinische Wirksamkeit der ischämischen Fernkonditionierung wird überwiegend mit Modellen des vorderen Kreislaufverschlusses festgestellt, und daher haben wir diese Patientenkohorte zum Schwerpunkt unserer Studie gemacht. Und schließlich gibt es immer mehr Hinweise darauf, dass es zur Sicherstellung einer dauerhaften Verringerung der Infarktgröße entscheidend ist, sowohl die anfängliche ischämische Pro-Konditionierung als auch die nachfolgende Post-Konditionierung zu kombinieren, um sowohl die akute Reperfusionsverletzung (die ersten 15 Minuten der Reperfusion) als auch die zu bewältigen anschließende zweite Phase der Reperfusionsschädigung (die in den folgenden Stunden und Tagen auftritt). Daher ist unsere Studie so konzipiert, dass sie in den folgenden sieben Tagen sowohl die ischämische Vorkonditionierung als auch die wiederholte Nachkonditionierung kombiniert, um den Nutzen beider Konditionierungsstrategien zu nutzen.

Interessanterweise hat sich eine chinesische Studie (RIC an beiden Armen täglich für 300 Tage nach dem ersten Schlaganfall) als sicher und wirksam erwiesen. Obwohl diese Studie ein anderes Ergebnis hatte als unsere (Dämpfung der Schlaganfall-Rezidivrate nach der Erstvorstellung), bietet die Wirksamkeit der RIC-Intervention dennoch weitere Ermutigung dafür, dass RIC eine wirksame Intervention in dieser Patientengruppe sein kann.

Zusammenfassend versuchen wir daher, die ischämische Konditionierung mit einem effektiven endovaskulären Rekanalisationsverfahren zu kombinieren, bei dem Erfolg und Zeitpunkt der Reperfusion bekannt sind, in einem Gefäßgebiet, das bekanntermaßen von RIC profitiert, und versuchen, beide ischämische Perkonditionierung zu kombinieren und wiederholte Nachkonditionierung über die folgenden sieben Tage, um den Nutzen beider Konditionierungsstrategien bei akuten und entzündlichen Phasen einer Reperfusionsverletzung zu nutzen – einschließlich des Zeitraums, in dem typischerweise ein Hirnödem mit Spitzenwert beobachtet wird.