Condicionamento Isquêmico Remoto na Recanalização Endovascular para Estudo de Oclusão da Circulação Anterior Proximal (RICE PAC)

Os objetivos do nosso estudo são:

1. Demonstrar a segurança do condicionamento isquêmico remoto (RIC) em pacientes com AVC;
2. Demonstrar praticidade da intervenção (RIC);
3. Demonstrar a praticidade do protocolo de estudo e modalidades de imagem;
4. Determinar pontos finais apropriados e mensuráveis: por ex. redução do enfarte cerebral (MRI), redução do edema cerebral, avaliação funcional e inquérito de qualidade de vida;
5. Forneça dados preliminares sobre o tamanho do efeito provável da intervenção RIC versus o procedimento simulado.

Antecedentes e Justificativa:

AVC isquêmico agudo representa uma causa significativa de morbidade e mortalidade no Reino Unido. Estima-se que 110.000 AVCs ocorram na Inglaterra a cada ano, com incidência entre 1-36/1000/ano. Os pacientes que apresentam uma oclusão vascular proximal na circulação anterior têm um prognóstico particularmente ruim, com aproximadamente 20% de mortalidade em 90 dias e morbidade significativa apesar da trombólise. Recentemente, a recanalização endovascular com testes de trombectomia mecânica trouxe uma mudança de paradigma no manejo ideal desse grupo de pacientes de alto risco; a extração intervencionista do trombo oclusivo demonstrando benefícios significativos nos estudos MR-CLEAN(3), ESCAPE, EXTEND-IA (intra-arterial), SWIFT PRIME e REVASCAT (revascularização). Ecoando a intervenção percutânea primária no tratamento do infarto do miocárdio com elevação do segmento ST, a recanalização endovascular representa a restauração rápida do fluxo sanguíneo para o cérebro isquêmico - com a promessa de melhor salvamento neurológico e resultado funcional.

Lesão de Reperfusão:

A reperfusão não é, entretanto, um processo benigno. Demonstrável em muitos sistemas de órgãos, incluindo o cérebro (mas estudado mais extensivamente no coração), a reperfusão leva à rápida restauração do pH intracelular, sobrecarga de cálcio mitocondrial e geração de espécies reativas de oxigênio - condições que são primordiais para a abertura do poro de transição da permeabilidade mitocondrial (mPTP). O mPTP, um grande poro de capacitância que se forma na membrana mitocondrial interna, leva à ruptura mitocondrial e à liberação de proteínas que desencadeiam a morte celular. Portanto, modificar as condições de reperfusão/desencadear vias de proteção celular são os principais alvos para otimizar a recuperação de tecidos associada à reperfusão após qualquer intervenção de revascularização aguda.

Condicionamento isquêmico remoto:

Foi demonstrado que o cérebro compartilha muitas das vias de sinalização citoprotetoras encontradas em outros órgãos, como o coração e, como o coração, pode ser protegido pelo condicionamento isquêmico(6). O condicionamento isquêmico pode ser aplicado diretamente ao órgão ou, mais convenientemente, a um tecido remoto (como um braço, por meio da inflação de um manguito de pressão arterial), antes, durante ou imediatamente após a restauração do fluxo sanguíneo para o isquêmico tecido (pré-, peri- e pós-condicionamento, respectivamente). O estímulo de condicionamento remoto leva à ativação de quinases de sobrevivência celular (denominada cascata de quinase de resgate de lesão de reperfusão (RISK)) que, por sua vez, leva à inibição da abertura de mPTP e, portanto, à sobrevivência celular.

Condicionamento isquêmico e neuroproteção:

Embora o fenômeno do condicionamento isquêmico tenha sido descrito pela primeira vez e melhor caracterizado no coração, é bem reconhecido que o condicionamento isquêmico pode resultar em citoproteção em muitos órgãos de mamíferos, incluindo o cérebro. De fato, contemporâneo ao artigo de pré-condicionamento miocárdico seminal de Reimer, Murray e Jennings no cão, Schurr et al demonstraram que o pré-condicionamento isquêmico também poderia proteger fatias de hipocampo de ratos adultos contra anóxia/reoxigenação prejudiciais. O condicionamento isquêmico do tecido neuronal demonstrou subsequentemente ser desencadeado e mediado por receptores semelhantes e vias de sinalização a jusante (por exemplo, receptores acoplados à proteína G, ativação da via de RISCO e supressão das vias de morte celular) e que o condicionamento isquêmico remoto também é eficaz na atenuação significativa do volume de necrose cerebral em modelos experimentais de ratos de acidente vascular cerebral por oclusão aguda da artéria cerebral média direita (reduzindo tipicamente o tamanho do infarto em 40-60%). Resultados semelhantes são observados em camundongos (embolização cerebral média, seguida de trombólise com ativador de plasminogênio tecidual) e em leitões, onde os efeitos lesivos da parada circulatória hipotérmica foram atenuados, melhorando os resultados funcionais e histológicos.

Com a construção de evidências de eficácia contra a lesão de isquemia/reperfusão cerebral nos estudos pré-clínicos de ciência básica, há entusiasmo em traduzir esses dados encorajadores em uma estratégia clínica eficaz para o manejo do AVC agudo no homem. Um recente estudo prospectivo, aberto e cego de prova de conceito em pacientes dinamarqueses realizou percondicionamento isquêmico em pacientes com síndrome de AVC agudo. Com o estímulo de condicionamento realizado na ambulância, o diagnóstico de AVC isquêmico foi feito/confirmado posteriormente no hospital. Em pacientes com AVC isquêmico confirmado, eles descobriram que os pacientes no braço de intervenção tinham um estado funcional melhor pela pontuação da Escala de AVC dos Institutos Nacionais de Saúde na admissão e um infarto geral menor, mas o estudo foi globalmente neutro no desfecho primário pré-especificado (penumbral salvamento, definido como o volume da incompatibilidade perfusão-difusão que não evoluiu para infarto após 1 mês). Há lições úteis e observações a serem feitas sobre o desenho deste ensaio que influencia o desenho do ensaio proposto neste aplicativo. Primeiro, a trombólise não garante a recanalização da artéria culpada e, quando ocorre a restauração do fluxo sanguíneo, o tempo de início da reperfusão pode ser imprevisível. Assim, a restauração do fluxo sanguíneo pode não ter ocorrido ou, quando ocorreu, pode ter ocorrido fora do período de proteção do estímulo de condicionamento isquêmico remoto (o condicionamento clássico tem uma "janela" protetora de apenas 2 a 3 horas).

Assim, procuramos combinar o condicionamento isquêmico com um procedimento de recanalização endovascular eficaz, onde o sucesso e o tempo de reperfusão são conhecidos. Em segundo lugar, no estudo dinamarquês, haveria heterogeneidade significativa na etiologia dos sintomas de AVC que incluiriam tanto a oclusão da circulação anterior quanto posterior e também a doença de pequenos vasos. A eficácia pré-clínica do condicionamento isquêmico remoto é predominantemente com modelos de oclusão da circulação anterior e, portanto, fizemos desta coorte de pacientes o foco de nosso estudo. E, finalmente, há evidências emergentes de que, para garantir a redução persistente do tamanho do infarto, é fundamental combinar o pré-condicionamento isquêmico inicial e o pós-condicionamento subsequente para lidar com a lesão aguda de reperfusão (os primeiros 15 minutos de reperfusão) e o segunda fase subsequente da lesão de reperfusão (que ocorre nas horas e dias seguintes). Assim, nosso estudo foi projetado para combinar o pré-condicionamento isquêmico e o pós-condicionamento repetido nos sete dias seguintes para colher os benefícios de ambas as estratégias de condicionamento.

Curiosamente, um estudo chinês (RIC para ambos os braços diariamente por 300 dias após o AVC inicial) mostrou-se seguro e eficaz. Embora este estudo tenha um resultado diferente do nosso (atenuando a taxa de recorrência de AVC após a apresentação inicial), a eficácia da intervenção RIC, no entanto, fornece mais encorajamento de que RIC pode ser uma intervenção eficaz neste grupo de pacientes.

Em resumo, portanto, estamos procurando combinar o condicionamento isquêmico com um procedimento de recanalização endovascular eficaz, onde o sucesso e o tempo de reperfusão são conhecidos, em um território vascular que é conhecido por se beneficiar do RIC e estamos procurando combinar o pré-condicionamento isquêmico e pós-condicionamento repetido durante os sete dias seguintes para colher o benefício de ambas as estratégias de condicionamento nas fases aguda e inflamatória da lesão de reperfusão - abrangendo o período durante o qual o pico de edema cerebral é tipicamente observado.