固形腫瘍におけるセルメチニブとオラパリブ
Ras経路の変化を伴う子宮内膜、卵巣およびその他の固形腫瘍、ならびにPARP耐性を伴う卵巣腫瘍におけるセルメチニブとオラパリブの組み合わせの評価
この研究には、フェーズ 1 (用量漸増) とフェーズ 2 (用量拡大) の 2 つのフェーズがあります。
この臨床研究の第 1 相の目標は、進行性または再発性の固形腫瘍を有する (治療後に再発した) 患者に投与できる、セルメチニブとオラパリブの最大許容用量の組み合わせを見つけることです。
第 2 相の目標は、第 1 相で見つかった最大耐用量の組み合わせが、進行性または再発性固形腫瘍の制御に役立つかどうかを調べることです。
治験薬の組み合わせの安全性も両方の部分で研究されます。
これは調査研究です。 セルメチニブは FDA の承認を受けていないか、市販されていません。 現在は研究目的でのみ使用されています。 オラパリブは、特定の種類の遺伝子変異 (変化) を持つ卵巣がんの治療薬として FDA に承認され、市販されています。 セルメチニブをオラパリブと併用して進行がんまたは再発がんを治療することは、研究段階にあると考えられています。
治験担当医師は、治験薬がどのように機能するように設計されているかを説明できます。 最大 90 人の参加者がこの研究に登録されます。 全員が MD アンダーソンに参加します。
調査の概要
状態
詳細な説明
研究会:
この研究への参加資格があると判断された場合、研究への参加時期に応じてフェーズが割り当てられます。 フェーズ 1 では最大 30 名、フェーズ 2 では最大 60 名の参加者が登録されます。
第 1 相に登録している場合、受け取る治験薬の用量は、この治験に参加する時期によって異なります。 セルメチニブとオラパリブの最大3つの用量レベルの組み合わせがテストされます。 参加者の最初のグループは、各治験薬の最低用量レベルを受け取ります。 耐え難い副作用が見られなかった場合、新しい各グループは、前のグループよりも高用量のセルメチニブまたはオラパリブのいずれかの治験薬を投与されます。 これは、治験薬の最大許容用量の組み合わせが見つかるまで続きます。
第 2 相に登録されている場合は、第 1 相で許容された最高の治験薬の組み合わせを受け取ります。
治験薬投与：
各学習サイクルは 28 日です。
セルメチニブとオラパリブの両方を、1 日 2 回、約 12 時間間隔で経口摂取します (朝に 1 回、夕方に 1 回)。 投与の少なくとも 2 時間前と投与後 1 時間は、絶食 (水以外は何も食べたり飲んだりしないでください) する必要があります。 嘔吐したり飲み忘れた場合は、再服用しないでください。 待ってから、次の予定用量を服用してください。
受けているセルメチニブの用量レベルに応じて、各週の 1 ～ 5 日目にのみ治験薬を服用できます。 治験担当医師は、セルメチニブを服用する頻度を教えてくれます。
各用量をいつ服用したかを記録するために、治験薬日誌が渡されます。 スタディスタッフが記入方法をご案内します。
特定の日には、クリニックで治験薬の朝の服用を待つことになります。 研究スタッフは、これらの診療所を訪れる前に、あなたに通知します。
治療期間:
治験担当医師が治験薬があなたの最善の利益になると考える限り、治験薬の投与を続けることができます。 病気が悪化した場合、耐え難い副作用が発生した場合、または治験の指示に従えない場合は、治験薬を受け取ることができなくなります。
研究への積極的な参加は、30 日間のフォローアップ訪問後に終了します。ただし、3か月ごとに電話で連絡を取り、あなたと病気の状態を確認します。
研究訪問:
サイクル 1 の 1 日目と 15 日目:
- 身体検査を受けます
- 血液（大さじ約 3 杯）を定期検査と PD 検査のために採取します。
- フェーズ 1 の場合は、1 日目のこのサンプルの一部が薬物動態 (PK) テストに使用されます。 PK テストでは、さまざまな時点での体内の治験薬の量を測定します。
- フェーズ 2 の場合は、このサンプルの一部が腫瘍マーカー テストに使用されます。
- 心電図があります。
- 15 日目に、フェーズ 2 の場合は、遺伝子検査を含む PD 検査のために腫瘍生検を行います。
サイクル 1 の 8 日目:
- 身体検査を受けます。
- 血液（大さじ約3杯）は定期検査とPD検査のために採取されます。 フェーズ 2 の場合は、このサンプルの一部が腫瘍マーカー テストに使用されます。
- 心電図があります。
サイクル 1 の 22 日目:
- 身体検査を受けます。
- 血液（大さじ約3杯）は定期検査とPD検査のために採取されます。 フェーズ 2 にあり、子宮内膜がんまたは卵巣がんを患っている場合、この血液の一部が腫瘍マーカー検査に使用されます。
サイクル 2 の 1 日目:
- 身体検査を受けます。
- 目の検査を受けます。
- 血液（大さじ約3杯）は定期検査とPD検査のために採取されます。
- フェーズ 1 の場合、この血液の一部が PK テストに使用されます。
- フェーズ 2 の場合は、この血液の一部が腫瘍マーカー検査に使用されます。
サイクル 2 の 26 日目に、MRI または CT スキャンを行います。
サイクル 3 以降の 1 日目:
- 身体検査を受けます
- 血液（大さじ約3杯）は定期検査とPD検査のために採取されます。 フェーズ 2 の場合は、この血液の一部が腫瘍マーカー検査に使用されます。
サイクル 4 の 1 日目から開始し、その後 3 サイクルごとに ECHO が発生します。
サイクル 4 と 6 の間に、その後 3 サイクルごとに (サイクル 9、12、15 など)、MRI または CT スキャンを行います。
治験担当医が必要と判断した場合はいつでも、これらの検査の一部またはすべてを繰り返して健康状態を確認することができます。
治療終了来院:
治験薬の最終投与後 7 日以内:
- 身体検査を受けます。
- 血液（大さじ約3杯）は定期検査とPD検査のために採取されます。
- 最後のスキャンから 28 日以上経過している場合は、MRI または CT スキャンを行います。
ファローアップ：
治験薬の最後の投与から約 30 日後:
- 身体検査を受けます。
- 定期検査のために血液（大さじ2杯程度）を採取します。
3 か月ごとに治験スタッフから電話があり、体調や副作用の有無を尋ねられる場合があります。 この通話は約 5 ～ 10 分続きます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Texas
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Houston、Texas、アメリカ、77030
- University of Texas MD Anderson Cancer Center
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- スクリーニング評価を含む、プロトコル関連の手順を実行する前に、被験者から得られた書面によるインフォームドコンセント。
- -年齢 >/= 研究登録時の18歳
- 標準治療に難治性の進行がん患者、または標準治療後に再発したか、生存期間を少なくとも 3 か月延ばす標準治療を受けていない進行がん患者。
- 患者は以前に無制限の化学療法を受けている可能性があります。
- 用量漸増段階では、患者は評価可能または測定可能な疾患を有する可能性があります。 卵巣がんの場合、測定可能な疾患が存在しない場合、患者は CA-125 GCIG 基準で胸水、腹水などの評価可能な疾患を有する必要があります。
- 線量拡大段階では、RECIST 基準 (バージョン 1.1) で定義されているように、患者は少なくとも 1 つの測定可能な疾患部位を持っている必要があります。
- -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1。
- 以前の治療に関連するすべての毒性は、スクリーニング時に有害事象の共通用語基準（CTCAE）（バージョン4.03）</=グレード1でなければなりません（脱毛症を除く）。
- >/= 16週間の平均余命。
- -次のように定義される適切な正常な臓器および骨髄機能：ヘモグロビン> / = 10.0 g / dLで、治療開始から28日以内に輸血なし。白血球 (WBC) >3 x 10^9/L;絶対好中球数 (ANC) >/= 1.5 x 10^9/L (> 1500/mm^3);血小板数 >/= 100 x 10^9/L (>100,000/mm^3);血清ビリルビン </= 1.5 x 機関の正常上限 (ULN); AST (SGOT) および ALT (SGPT) </= 2.5 x ULN 肝転移が存在しない場合、その場合は </= 5x ULN でなければなりません。 Cockcroft-Gault 式 (Cockcroft and Gault 1976) またはクレアチニンクリアランスの決定のための 24 時間尿収集による血清クレアチニン CL > 50 mL/min - クレアチニン CL (ml/min) = [体重 (kg) * (140 -年齢)*(女性の場合は0.85、男性の場合は1)/[72*血清クレアチニン(mg/dL)]。
- -被験者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査。
- -閉経後または出産の可能性のある女性の非出産状態の証拠：試験治療の7日以内の尿または血清妊娠検査が陰性。 閉経後は次のように定義されます。外因性ホルモン治療の中止後、1 年以上無月経。 50 歳未満の女性の閉経後の黄体形成ホルモン (LH) および卵胞刺激ホルモン (FSH) レベル。最後の月経が1年以上前の放射線誘発性卵巣摘出術;最後の月経からの間隔が1年を超える、化学療法による閉経;または外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）。
- 出産の可能性のある女性患者は、2 つの非常に効果的な避妊法を使用する必要があります。
- 男性患者は、妊娠中の女性または出産の可能性のある女性と性交する場合、治療中およびオラパリブの最終投与後 3 か月間はコンドームを使用する必要があります。 男性患者の女性パートナーも、出産の可能性がある場合は、非常に効果的な避妊法を使用する必要があります。
- エスカレーション コホートの追加基準: A) 患者は RPA (KRAS、NRAS、NF1、HRAS、および BRAF を含む) を持っている必要があります。 B) MEK 阻害剤および/または PARP 阻害剤による前治療は許可されます。
- 拡張コホートの追加基準: A) 患者は、組織学的に確認された RPA による進行性または再発性卵巣がん、または以前の PARP 阻害剤治療中に進行した卵巣がん、RPA による子宮内膜がん、または RPA によるその他の固形腫瘍タイプを持っている必要があります。 B) 測定可能で生検が可能な疾患。 C) 患者は生検を受ける意思がある必要があります。 D）PARP阻害剤による前治療は許可されています。
除外基準:
- -研究の計画および/または実施への関与（アストラゼネカのスタッフおよび/または研究サイトのスタッフの両方に適用されます）。
- -現在の研究への以前の登録。
- -治療開始前の4週間の間に、治験薬を使用した別の臨床研究に参加。
- -研究治療を開始する前の4週間以内の最近の大手術。 -研究治療を開始してから2週間以内の小さな手術。 患者は手術の影響から回復しなければなりません。
- -全身化学療法または放射線療法（緩和的な理由を除く）を受ける患者 治療開始前の3週間以内。
- -既知の強力な薬剤（フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、セントジョンズワートなど）または中等度のCYP3A誘導剤（ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニルなど）の併用。 オラパリブを開始する前に必要なウォッシュアウト期間は、エンザルタミドまたはフェノバルビタールで 5 週間、その他の薬剤で 3 週間です。
- -既知の強力なCYP3A阻害剤（例、イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットでブーストされたプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル）または中程度のCYP3A阻害剤（例、シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルラミルコナゾール、ベラミルコナゾール）の併用）。 オラパリブを開始する前に必要なウォッシュアウト期間は 2 週間です。
- -他の抗がん療法（化学療法、免疫療法、ホルモン療法（ホルモン補充療法は許容されます）、放射線療法（緩和を除く）、生物学的療法またはその他の新規薬剤）または患者が研究を受けている間の生ウイルスおよび生細菌ワクチンの併用投薬。 強力または中等度の CYP3A 阻害剤および誘導剤は、試験治療と併用してはなりません。ただし、他に適切な代替併用薬が利用できない場合は、慎重な監視の下で減量が許可される場合があります。
- -セルメチニブまたはオラパリブ、それらのコンパレーター、または併用薬またはこれらの医薬品の賦形剤に対する既知の重度の過敏症、または類似の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴 セルメチニブまたはオラパリブ、またはそれらのコンパレーター。
- -別の原発性悪性腫瘍の病歴を除く： A）治験薬の初回投与の3年以上前に治癒目的で治療され、活動性疾患が知られていない悪性腫瘍 再発の可能性が低い; B) 適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子で、疾患の証拠がない; C) 適切に治療された上皮内癌で、疾患の証拠がないもの。 その場での子宮頸がん; D) 子宮内膜がんがステージ IA/B グレード 1/2 と推定される場合、同時性子宮内膜がんと卵巣がんは許可されます。
- -脱毛症を除く、以前の抗がん療法による未解決の毒性（> / = CTCAEグレード2）。
- -既知または疑われる脳転移または脊髄圧迫、状態が無症候性でない限り、手術および/または放射線で治療され、研究薬の最初の投与前の少なくとも4週間、コルチコステロイドまたは抗痙攣薬を必要とせずに安定している. 脳転移の既往歴のある患者は、治療開始から 4 週間以内および再病期ごとに脳の画像検査を受ける必要があります。
- -既知の骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病、またはMDS / AMLを示唆する特徴を伴う。
- -妊娠中/授乳中の女性、または生殖能力があり、許容される避妊方法を採用していない女性被験者。
- -次のような心臓の状態：制御されていない高血圧（BP > / = 150/95 mmHgにもかかわらず、医学的治療）; -治療開始前6か月以内の急性冠症候群;制御不能な狭心症 - 薬物療法にもかかわらず、カナダ心臓血管学会グレード II-IV; -症候性心不全NYHAクラスII-IV、以前または現在の心筋症、または重度の心臓弁膜症; -以下を含むがこれらに限定されない以前または現在の心筋症：既知の肥大型心筋症または既知の不整脈性右心室心筋症; -左心室収縮機能の以前の中等度または重度の障害（心エコー検査でLVEF <45％またはMUGAで同等） 完全に回復した場合でも;重度の心臓弁膜症;
- （前回からの続き）ベースラインの LVEF が LLN を下回り、ECHO または施設の MUGA の LLN で測定された;安静時の心電図で心室拍数が 100 bpm を超える心房細動; -QT延長症候群の家族歴など、QT延長のリスクを高める2つ以上の時点またはその他の要因でQTcF > 470ms。
- -以下の眼科的状態：網膜色素上皮剥離（RPED）/中心性漿液性網膜症（CSR）または網膜静脈閉塞の現在または過去の病歴;または眼圧（IOP）> 21 mmHgまたは制御されていない緑内障（IOPに関係なく）
- 重度または制御されていない全身性疾患の証拠（例： 不安定または代償性のない呼吸器、心臓、肝臓、または腎臓の疾患、活動性感染症 (B 型肝炎、C 型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス [HIV] を含む)、活動性出血素因、または腎移植。
- -以前の同種骨髄移植または二重臍帯血移植。
- -研究への参加前の過去120日間の全血輸血。
- -患者は活動的な症候性肺炎を患っていることが確認されています。
- 高解像度コンピューター断層撮影 (HRCT) スキャンで広範な両側性肺疾患。
- -経口投与された薬を飲み込むことができない患者、および胃腸障害のある患者 治験薬の吸収を妨げる可能性があります。
- 免疫不全患者。 血清学的に HIV 陽性であることがわかっている患者。 患者は、研究に登録するためにHIV検査を受ける必要はありません。
- -治験責任医師の意見では、研究治療の評価または患者の安全性または研究結果の解釈を妨げるその他の重大な臨床障害または検査所見の証拠。
- 拡張コホートのみ: 拡張コホートでは、MEK 阻害剤による前治療は許可されていません。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：セルメチニブ + オラパリブ
用量漸増段階: 参加者は、セルメチニブとオラパリブの両方を 1 日 2 回、開始用量レベルで約 12 時間間隔で服用します。 治療周期は28日。 最大耐用量に達すると、用量拡大段階が始まります。 |
用量漸増段階 開始用量: 50 mg を 1 日 2 回、1 日目から 28 日目に経口投与。 用量拡大段階 開始用量：用量漸増段階からの最大耐用量。
他の名前：
用量漸増段階 開始用量: 1 日 2 回、1 日 1 ～ 28 日、経口で 150 mg。 用量拡大段階 開始用量：用量漸増段階からの最大耐用量。
他の名前：
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実験的：RPAを伴う卵巣がん
用量拡大フェーズ: セルメチニブ + オラパリブを用量漸増フェーズから最大耐用量で服用。
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用量漸増段階 開始用量: 50 mg を 1 日 2 回、1 日目から 28 日目に経口投与。 用量拡大段階 開始用量：用量漸増段階からの最大耐用量。
他の名前：
用量漸増段階 開始用量: 1 日 2 回、1 日 1 ～ 28 日、経口で 150 mg。 用量拡大段階 開始用量：用量漸増段階からの最大耐用量。
他の名前：
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実験的：RPAによる子宮内膜がん
用量拡大フェーズ: セルメチニブ + オラパリブを用量漸増フェーズから最大耐用量で服用。
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用量漸増段階 開始用量: 50 mg を 1 日 2 回、1 日目から 28 日目に経口投与。 用量拡大段階 開始用量：用量漸増段階からの最大耐用量。
他の名前：
用量漸増段階 開始用量: 1 日 2 回、1 日 1 ～ 28 日、経口で 150 mg。 用量拡大段階 開始用量：用量漸増段階からの最大耐用量。
他の名前：
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実験的：卵巣がん-進行-前のPARP治療
用量拡大フェーズ: セルメチニブ + オラパリブを用量漸増フェーズから最大耐用量で服用。
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用量漸増段階 開始用量: 50 mg を 1 日 2 回、1 日目から 28 日目に経口投与。 用量拡大段階 開始用量：用量漸増段階からの最大耐用量。
他の名前：
用量漸増段階 開始用量: 1 日 2 回、1 日 1 ～ 28 日、経口で 150 mg。 用量拡大段階 開始用量：用量漸増段階からの最大耐用量。
他の名前：
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実験的：体性RPAを保有する固形腫瘍
用量拡大フェーズ: セルメチニブ + オラパリブを用量漸増フェーズから最大耐用量で服用。
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用量漸増段階 開始用量: 50 mg を 1 日 2 回、1 日目から 28 日目に経口投与。 用量拡大段階 開始用量：用量漸増段階からの最大耐用量。
他の名前：
用量漸増段階 開始用量: 1 日 2 回、1 日 1 ～ 28 日、経口で 150 mg。 用量拡大段階 開始用量：用量漸増段階からの最大耐用量。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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進行性または再発性固形腫瘍の参加者におけるセルメチニブとオラパリブの組み合わせの最大耐用量（MTD）
時間枠：28日
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治療の最初の4週間の間に発生し、研究薬に関連する用量制限毒性（DLT）によって定義されるMTD。
DLT の等級付けは、Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) バージョン 4.03 で提供されているガイドラインに従います。
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28日
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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セルメチニブとオラパリブの薬物濃度の測定
時間枠：サイクル 1 の 1、8、および 15 日目、およびサイクル 2 の 1 日目。
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セルメチニブおよびオラパリブの薬物濃度を測定するためのサンプルを、適切な生物分析法を使用して分析しました。
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サイクル 1 の 1、8、および 15 日目、およびサイクル 2 の 1 日目。
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セルメチニブとオラパリブの治療反応の違いによるベースライン発現値の比較
時間枠：サイクル 1 の 1、8、15、22 日目、サイクル 2 の 1 日目、サイクル 3 の 1 日目、および治験薬の最終投与の 7 日後。
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ベースラインの発現値を異なる治療反応と比較するために使用される両側有意水準 0.05 の 2 サンプル t 検定。
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サイクル 1 の 1、8、15、22 日目、サイクル 2 の 1 日目、サイクル 3 の 1 日目、および治験薬の最終投与の 7 日後。
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RECIST v1.1による抗腫瘍活性評価
時間枠：4ヶ月
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腫瘍反応と客観的反応率（ORR）、および臨床的利益率（客観的反応または4か月間の安定した疾患）を95％の信頼区間で表にします。
95% 信頼区間で PFS の中央値を推定します。
すべての結果は、最初に各拡大コホートで個別に評価され、次にすべての拡大コホート患者を含む複合分析で評価されます。
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4ヶ月
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者：Shannon Westin, MD、M.D. Anderson Cancer Center
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 2016-1129
- NCI-2018-01205 (レジストリ識別子：NCI CTRP)
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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