Selumetinibi ja Olaparib kiinteissä kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tutkittavalta saatu kirjallinen tietoinen suostumus ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit.
2. Ikä >/= 18 vuotta opiskeluhetkellä
3. Potilaat, joilla on pitkälle edennyt syöpä, joka on vastustuskykyinen tavanomaiselle hoidolle tai joka on joko uusiutunut tavanomaisen hoidon jälkeen tai jolla ei ole standardihoitoa, joka lisää eloonjäämistä vähintään kolmella kuukaudella.
4. Potilaat voivat saada rajattomasti aikaisempia kemoterapiahoitoja.
5. Annoksen korotusvaiheessa potilailla voi olla arvioitava tai mitattavissa oleva sairaus. Jos munasarjasyövän osalta ei ole mitattavissa olevaa sairautta, potilailla tulisi olla arvioitava sairaus, kuten pleuraeffuusio, askites, CA-125 GCIG-kriteereillä.
6. Annoksen laajennusvaiheessa potilailla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva sairauskohta RECIST-kriteerien mukaisesti (versio 1.1).
7. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1.
8. Kaikkien aikaisempien hoitoon liittyvien toksisuuksien on oltava haitallisten tapahtumien yleiset terminologiset kriteerit (CTCAE) (versio 4.03) </= luokka 1 seulontahetkellä (paitsi hiustenlähtö).
9. Odotettavissa oleva elinikä >/= 16 viikkoa.
10. Riittävä normaali elinten ja ytimen toiminta määriteltynä: Hemoglobiini >/= 10,0 g/dl ilman verensiirtoa 28 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta; Valkosolut (WBC) > 3 x 10^9/l; Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >/= 1,5 x 10^9/l (> 1500 per mm^3); Verihiutaleiden määrä >/= 100 x 10^9/l (>100 000 per mm^3); Seerumin bilirubiini </= 1,5 x normaalin yläraja (ULN); AST (SGOT) ja ALT (SGPT) </= 2,5 x ULN, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava </= 5 x ULN; Seerumin kreatiniini CL > 50 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Cockcroft ja Gault 1976) tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi - Kreatiniini CL (ml/min) = [Paino (kg)* (140) -Ikä)*(0,85 naiset tai 1 miehet)/[72* seerumin kreatiniini (mg/dl)].
11. Tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisten käyntien ja tutkimusten, mukaan lukien seuranta, ajan.
12. Postmenopausaaliset tai todisteet synnyttämättömästä asemasta hedelmällisessä iässä oleville naisille: negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä tutkimushoidosta. Postmenopausaalisella tarkoitetaan: amenorreaa vähintään 1 vuoden ajan eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen; luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot postmenopausaalisilla alle 50-vuotiailla naisilla; säteilyn aiheuttama munanpoisto, viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten; kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet > 1 vuoden välein viimeisten kuukautisten jälkeen; TAI kirurginen sterilointi (kahdenvälinen munanpoisto tai kohdunpoisto).
13. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on käytettävä kahta erittäin tehokasta ehkäisyä.
14. Miespotilaiden on käytettävä kondomia hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen olaparibiannoksen jälkeen, kun he ovat sukupuoliyhteydessä raskaana olevan naisen tai hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa. Miespotilaiden naispuolisten kumppanien tulee myös käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä, jos he ovat hedelmällisessä iässä.
15. Lisäkriteerit eskalointikohorteille: A) Potilailla on oltava RPA (mukaan lukien KRAS, NRAS, NF1, HRAS ja BRAF); B) Aiempi hoito MEK-estäjillä ja/tai PARP-estäjillä on sallittu.
16. Lisäkriteerit laajennetuille kohorteille: A) Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu pitkälle edennyt tai uusiutuva munasarjasyöpä RPA:n kanssa tai joka on edennyt aiemman PARP-inhibiittorihoidon aikana, kohdun limakalvosyöpä RPA:n kanssa tai muut kiinteät kasvaintyypit RPA:n kanssa; B) Mitattavissa oleva ja koepalalla saavutettava sairaus; C) Potilaan on oltava valmis biopsiaan; D) Aiempi hoito PARP-estäjillä on sallittu.

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen (koskee sekä AstraZenecan henkilökuntaa että/tai tutkimuspaikan henkilökuntaa).
2. Aikaisempi ilmoittautuminen tähän tutkimukseen.
3. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella 4 viikon aikana ennen hoidon aloittamista.
4. Äskettäin tehty suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Pieni leikkaus 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta. Potilaat tulee toipua leikkauksen vaikutuksista.
5. Potilaat, jotka saavat systeemistä kemoterapiaa tai sädehoitoa (paitsi palliatiivisista syistä) kolmen viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
6. Tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaisen voimakkaiden CYP3A-induktorien (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili) samanaikainen käyttö. Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 3 viikkoa muilla lääkeaineilla.
7. Tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, ritonaviiri- tai kobisistaatilla tehostetut proteaasi-inhibiittorit, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaisen voimakkaiden CYP3A-estäjien (esim. ). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 2 viikkoa.
8. Muiden syöpähoitojen (kemoterapia, immunoterapia, hormonihoito (hormonikorvaushoito on hyväksyttävä), sädehoito (paitsi palliatiivista), biologista hoitoa tai muuta uutta ainetta) tai elävien virusten ja elävien bakteerirokotteiden samanaikainen käyttö potilaan tutkimuksen aikana lääkitys. Vahvoja tai kohtalaisia ​​CYP3A:n estäjiä ja indusoijia ei tule käyttää tutkimushoidon yhteydessä. Jos muuta sopivaa vaihtoehtoista samanaikaista lääkitystä ei kuitenkaan ole saatavilla, annoksen pienentäminen voidaan sallia huolellisessa seurannassa.
9. Tunnettu vakava yliherkkyys selumetinibille tai olaparribille, niiden vertailuaineille tai yhdistelmälääkkeille tai jollekin näiden lääkkeiden apuaineelle tai allergisia reaktioita, jotka johtuvat selumetinibin tai olaparribin tai niiden vertailuaineen kemiallisesti tai biologisesti koostumukseltaan samanlaisista yhdisteistä.
10. Aiempi muu primaarinen pahanlaatuisuus paitsi: A) Pahanlaatuisuus, joka on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja ilman tunnettua aktiivista sairautta >/= 3 vuotta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja jonka uusiutumisriski on pieni; B) Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä; C) Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä sairaudesta, esim. kohdunkaulan syöpä in situ; D) Synkroninen kohdun limakalvo- ja munasarjasyöpä on sallittu, jos kohdun limakalvosyövän oletetaan olevan IA/B-aste 1/2.
11. Mikä tahansa ratkaisematon toksisuus (>/= CTCAE-aste 2) aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä.
12. Tunnetut tai epäillyt aivometastaasit tai selkäytimen kompressio, ellei tila ole ollut oireeton, sitä on hoidettu leikkauksella ja/tai säteilyllä ja se on pysynyt vakaana ilman kortikosteroideja tai antikonvulsiivisia lääkkeitä vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta . Potilaille, joilla on aivojen etäpesäkkeitä, tulee tehdä aivokuvaus 4 viikon kuluessa hoidon aloittamisesta ja jokaisen uudelleenhoidon yhteydessä.
13. Tunnettu myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia tai MDS/AML:ään viittaavia piirteitä.
14. Naishenkilöt, jotka ovat raskaana/imettävät tai jotka ovat lisääntymiskykyisiä ja jotka eivät käytä hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
15. Seuraavat sydänsairaudet: Hallitsematon verenpainetauti (BP >/= 150/95 mmHg lääkehoidosta huolimatta); Akuutti sepelvaltimotauti 6 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista; Hallitsematon angina - Kanadan sydän- ja verisuoniyhdistyksen aste II-IV lääkehoidosta huolimatta; Oireinen sydämen vajaatoiminta NYHA-luokka II-IV, aiempi tai nykyinen kardiomyopatia tai vaikea läppäsairaus; Aikaisempi tai nykyinen kardiomyopatia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat: tunnettu hypertrofinen kardiomyopatia tai tunnettu arytmogeeninen oikean kammion kardiomyopatia; Aiempi keskivaikea tai vakava vasemman kammion systolisen toiminnan heikkeneminen (LVEF < 45 % kaikukardiografiassa tai vastaavassa MUGA:ssa), vaikka täydellinen toipuminen olisi tapahtunut; Vakava sydänläppäsairaus;
16. (Jatkuu edellisestä) Perustason LVEF LLN:n alapuolella mitattuna ECHO:n tai laitoksen LLN:n MUGA:lle; Eteisvärinä, jonka kammiotaajuus on > 100 bpm EKG:ssä levossa; QTcF >470 ms kahdella tai useammalla aikapisteellä tai muilla tekijöillä, jotka lisäävät QT-ajan pitenemisen riskiä, ​​kuten suvussa pitkä QT-oireyhtymä.
17. Seuraavat oftalmologiset tilat: Nykyinen tai aikaisempi verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtoaminen (RPED)/centraalinen seroottinen retinopatia (CSR) tai verkkokalvon laskimotukos; tai silmänsisäinen paine (IOP) > 21 mmHg tai hallitsematon glaukooma (IOP:sta riippumatta)
18. Kaikki todisteet vakavasta tai hallitsemattomasta systeemisestä sairaudesta (esim. epästabiili tai kompensoimaton hengitystie-, sydän-, maksa- tai munuaissairaus, aktiivinen infektio (mukaan lukien hepatiitti B, hepatiitti C, ihmisen immuunikatovirus [HIV]), aktiivinen verenvuotodiateesi tai munuaisensiirto.
19. Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto.
20. Kokoverensiirto viimeisen 120 päivän aikana ennen tutkimukseen tuloa.
21. Potilaalla on vahvistettu aktiivisesti oireenmukainen pneumoniitti.
22. Laaja kahdenvälinen keuhkosairaus korkearesoluutioisessa tietokonetomografiassa (HRCT).
23. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä, ja potilaat, joilla on maha-suolikanavan häiriöitä, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä.
24. Immuunipuutteiset potilaat, esim. potilailla, joiden tiedetään olevan serologisesti HIV-positiivisia. Potilaiden EI tarvitse tehdä HIV-testiä voidakseen ilmoittautua tutkimukseen.
25. Todisteet muista merkittävistä kliinisistä häiriöistä tai laboratoriolöydöksistä, jotka tutkijan mielestä häiritsevät tutkimushoidon arviointia tai potilasturvallisuuden tai tutkimustulosten tulkintaa.
26. Vain laajennuskohorteille: Aiempi hoito millään MEK-estäjillä ei ole sallittua laajennuskohorteissa.