Selumetinib a olaparib u solidních nádorů

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas získaný od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení.
2. Věk >/= 18 let v době vstupu do studia
3. Pacienti s pokročilou rakovinou, která je refrakterní na standardní terapii, nebo která po standardní terapii buď relabovala, nebo nemá žádnou standardní terapii, která zvyšuje přežití alespoň o tři měsíce.
4. Pacienti mohou mít neomezenou předchozí chemoterapii.
5. Ve fázi eskalace dávky mohou mít pacienti hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění. U rakoviny vaječníků, pokud není přítomno žádné měřitelné onemocnění, by pacientky měly mít zhodnotitelné onemocnění, jako je pleurální výpotek, ascites, s kritérii CA-125 GCIG.
6. Ve fázi expanze dávky musí mít pacienti alespoň jedno místo měřitelného onemocnění, jak je definováno kritérii RECIST (verze 1.1).
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
8. Všechny předchozí toxicity související s léčbou musí být Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (verze 4.03) </= stupeň 1 v době screeningu (kromě alopecie).
9. Předpokládaná délka života >/= 16 týdnů.
10. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně definovaná: Hemoglobin >/= 10,0 g/dl bez krevní transfuze do 28 dnů od zahájení léčby; Bílé krvinky (WBC) >3 x 10^9/l; Absolutní počet neutrofilů (ANC) >/= 1,5 x 10^9/l (> 1500 na mm^3); Počet krevních destiček >/= 100 x 10^9/l (>100 000 na mm^3); Sérový bilirubin </= 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN); AST (SGOT) a ALT (SGPT) </= 2,5 x ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být </= 5 x ULN; Sérový kreatinin CL>50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu--Kreatinin CL (ml/min)=[Hmotnost(kg)*(140 -Věk)*(0,85 pro ženy nebo 1 pro muže)/[72*sérový kreatinin (mg/dl)].
11. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
12. Postmenopauza nebo průkaz nefertilního stavu u žen ve fertilním věku: negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů od studijní léčby. Postmenopauza je definována jako: amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby; hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen mladších 50 let; radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem; chemoterapií indukovaná menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace; NEBO chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie).
13. Pacientky ve fertilním věku musí používat dvě vysoce účinné formy antikoncepce.
14. Muži musí během léčby a 3 měsíce po poslední dávce olaparibu používat kondom, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku. Také partnerky pacientů mužského pohlaví by měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce, pokud jsou ve fertilním věku.
15. Další kritéria pro kohorty eskalace: A) Pacienti musí mít RPA (včetně KRAS, NRAS, NF1, HRAS a BRAF); B) Předchozí léčba inhibitory MEK a/nebo inhibitory PARP je povolena.
16. Další kritéria pro expanzní kohorty: A) Pacientky musí mít histologicky potvrzený pokročilý nebo recidivující karcinom vaječníků s RPA nebo ten, který měl progresi během předchozí léčby inhibitory PARP, karcinom endometria s RPA nebo jiné typy solidních nádorů s RPA; B) měřitelné a biopsii dostupné onemocnění; C) Pacient musí být ochoten podstoupit biopsii; D) Předchozí léčba inhibitory PARP je povolena.

Kritéria vyloučení:

1. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie).
2. Předchozí zápis do současného studia.
3. Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během 4 týdnů před zahájením léčby.
4. Nedávná velká operace během 4 týdnů před zahájením studijní léčby. Menší chirurgický zákrok do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Pacienti se musí zotavit z následků operace.
5. Pacienti, kteří dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii nebo radioterapii (s výjimkou paliativních důvodů) během 3 týdnů před zahájením studijní léčby.
6. Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silných induktorů CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro jiné léky.
7. Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy posílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ). Požadovaná doba vymývání před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny.
8. Současné použití jiné protinádorové terapie (chemoterapie, imunoterapie, hormonální terapie (přípustná je hormonální substituční terapie), radioterapie (kromě paliativní), biologické terapie nebo jiného nového činidla) nebo živých virových a živých bakteriálních vakcín během studie léky. Silné nebo středně silné inhibitory a induktory CYP3A by neměly být užívány se studovanou léčbou; pokud však není k dispozici žádná jiná vhodná alternativní souběžná medikace, může být povoleno snížení dávky za pečlivého sledování.
9. Známá těžká přecitlivělost na selumetinib nebo olaparib, jejich komparátory nebo kombinované léky nebo kteroukoli pomocnou látku těchto léčivých přípravků nebo anamnéza alergických reakcí přisuzovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako selumetinib nebo olaparib nebo jejich komparátor.
10. Anamnéza jiné primární malignity kromě: A) Malignity léčené s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění >/= 3 roky před první dávkou studovaného léku as nízkým potenciálním rizikem recidivy; B) Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění; C) Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění, např. rakovinu děložního čípku in situ; D) Synchronní karcinom endometria a ovaria je povolen za předpokladu, že se předpokládá, že karcinom endometria je ve stadiu IA/B stupně 1/2.
11. Jakákoli nevyřešená toxicita (>/= CTCAE stupeň 2) z předchozí protinádorové léčby, s výjimkou alopecie.
12. Známé nebo suspektní mozkové metastázy nebo komprese míchy, pokud nebyl stav asymptomatický, nebyl léčen chirurgicky a/nebo ozařováním a byl stabilní bez nutnosti kortikosteroidů nebo antikonvulzivní medikace po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studovaného léku . Pacienti s mozkovými metastázami v anamnéze by měli podstoupit zobrazení mozku do 4 týdnů od zahájení terapie a při každém restagingu.
13. Známý myelodysplastický syndrom/akutní myeloidní leukémie nebo s rysy připomínajícími MDS/AML.
14. Ženy, které jsou těhotné/kojící nebo které mají reprodukční potenciál a nepoužívají přijatelné metody antikoncepce.
15. Srdeční stavy: nekontrolovaná hypertenze (TK >/= 150/95 mmHg navzdory lékařské terapii); Akutní koronární syndrom během 6 měsíců před zahájením léčby; Nekontrolovaná angina pectoris – stupeň II-IV podle kanadské kardiovaskulární společnosti navzdory lékařské terapii; Symptomatické srdeční selhání NYHA třídy II-IV, předchozí nebo současná kardiomyopatie nebo závažné onemocnění srdečních chlopní; Předchozí nebo současná kardiomyopatie zahrnující, ale bez omezení, následující: známá hypertrofická kardiomyopatie nebo známá arytmogenní kardiomyopatie pravé komory; Předchozí středně těžké nebo těžké poškození systolické funkce levé komory (LVEF < 45 % na echokardiografii nebo ekvivalentní na MUGA), i když došlo k úplnému uzdravení; Těžké chlopenní onemocnění srdce;
16. (Pokračování z předchozího) Základní LVEF pod LLN měřenou ECHO nebo LLN instituce pro MUGA; Fibrilace síní s komorovou frekvencí >100 bpm na EKG v klidu; QTcF > 470 ms ve dvou nebo více časových bodech nebo jiné faktory, které zvyšují riziko prodloužení QT intervalu, jako je rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT.
17. Oftalmologické stavy následující: Současná nebo minulá anamnéza odchlípení retinálního pigmentového epitelu (RPED)/centrální serózní retinopatie (CSR) nebo okluze retinální žíly; nebo Nitrooční tlak (IOP) > 21 mmHg nebo nekontrolovaný glaukom (bez ohledu na IOP)
18. Jakékoli známky závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění (např. nestabilní nebo nekompenzované onemocnění dýchacích cest, srdce, jater nebo ledvin, aktivní infekce (včetně hepatitidy B, hepatitidy C, virus lidské imunodeficience [HIV]), aktivní krvácivá diatéza nebo transplantace ledvin.
19. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve.
20. Transfuze plné krve v posledních 120 dnech před vstupem do studie.
21. U pacienta je potvrzena aktivní symptomatická pneumonitida.
22. Rozsáhlé bilaterální plicní onemocnění na skenování pomocí počítačové tomografie s vysokým rozlišením (HRCT).
23. Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
24. Imunokompromitovaní pacienti, např. pacientů, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na HIV. Aby se pacienti mohli zapsat do studie, NEMUSÍ být testováni na HIV.
25. Důkaz o jakékoli jiné významné klinické poruše nebo laboratorním nálezu, které by podle názoru zkoušejícího narušovaly hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie.
26. Pouze pro expanzní kohorty: Předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem MEK není v expanzních kohortách povolena.