Selumetinib y Olaparib en tumores sólidos

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito obtenido del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
2. Edad >/= 18 años al momento de ingreso al estudio
3. Pacientes con cáncer avanzado que es refractario a la terapia estándar, o que ha recaído después de la terapia estándar o no tiene una terapia estándar que aumente la supervivencia en al menos tres meses.
4. Los pacientes pueden tener tratamientos de quimioterapia previos ilimitados.
5. Para la fase de escalada de dosis, los pacientes pueden tener una enfermedad evaluable o medible. Para el cáncer de ovario, si no hay enfermedad medible, los pacientes deben tener una enfermedad evaluable como derrame pleural, ascitis, con criterios CA-125 GCIG.
6. Para la fase de expansión de la dosis, los pacientes deben tener al menos un sitio de enfermedad medible según lo definido por los criterios RECIST (Versión 1.1).
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
8. Todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo deben ser Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) (Versión 4.03) </= Grado 1 en el momento de la selección (excepto la alopecia).
9. Esperanza de vida >/= 16 semanas.
10. Función normal adecuada de órganos y médula definida por: hemoglobina >/= 10,0 g/dL sin transfusión de sangre dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento; Glóbulos blancos (WBC) >3 x 10^9/L; Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >/= 1,5 x 10^9/L (> 1500 por mm^3); Recuento de plaquetas >/= 100 x 10^9/L (>100.000 por mm^3); Bilirrubina sérica </= 1,5 x límite superior normal institucional (ULN); AST (SGOT) y ALT (SGPT) </= 2,5 x ULN a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser </= 5x ULN; CL de creatinina sérica >50 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o por recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina--CL de creatinina (ml/min)=[Peso(kg)*(140 -Edad)*(0,85 para mujeres o 1 para hombres)/[72*creatinina sérica (mg/dL)].
11. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
12. Posmenopáusicas o evidencia de no tener hijos para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 7 días del tratamiento del estudio. Posmenopáusica se define como: amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos; niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años; ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace > 1 año; menopausia inducida por quimioterapia con > 1 año de intervalo desde la última menstruación; O esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
13. Las mujeres en edad fértil deben utilizar dos métodos anticonceptivos muy eficaces.
14. Los pacientes varones deben usar preservativo durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de olaparib cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil. Las parejas femeninas de pacientes masculinos también deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo si están en edad fértil.
15. Criterios adicionales para cohortes de escalada: A) Los pacientes deben tener RPA (incluidos KRAS, NRAS, NF1, HRAS y BRAF); B) Se permite el tratamiento previo con inhibidores de MEK y/o inhibidores de PARP.
16. Criterios adicionales para las cohortes de expansión: A) Las pacientes deben tener cáncer de ovario avanzado o recurrente confirmado histológicamente con RPA o que haya progresado durante el tratamiento previo con inhibidores de PARP, cáncer de endometrio con RPA u otros tipos de tumores sólidos con RPA; B) Enfermedad medible y accesible por biopsia; C) El paciente debe estar dispuesto a someterse a un procedimiento de biopsia; D) Se permite el tratamiento previo con inhibidores de PARP.

Criterio de exclusión:

1. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio).
2. Inscripción previa en el presente estudio.
3. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las 4 semanas previas al inicio de la terapia.
4. Cirugía mayor reciente dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Cirugía menor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la cirugía.
5. Pacientes que reciben quimioterapia o radioterapia sistémica (excepto por razones paliativas) dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
6. Uso concomitante de inductores de CYP3A potentes (p. ej., fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o moderados (p. ej., bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
7. Uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. ej., itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ej., ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo) ). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas.
8. Uso concomitante de otra terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal (la terapia de reemplazo hormonal es aceptable), radioterapia (excepto paliativa), terapia biológica u otro agente nuevo) o virus vivos y vacunas bacterianas vivas mientras el paciente está recibiendo el estudio medicamento. Los inhibidores e inductores fuertes o moderados de CYP3A no deben tomarse con el tratamiento del estudio; sin embargo, si no se dispone de otra medicación concomitante alternativa adecuada, se pueden permitir reducciones de dosis bajo un control cuidadoso.
9. Hipersensibilidad grave conocida a selumetinib u olaparib, sus comparadores, o medicamentos combinados o cualquier excipiente de estos medicamentos, o antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a selumetinib u olaparib, o su comparador.
10. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por: A) Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida >/= 3 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia; B) Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad; C) Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad, p. cáncer cervicouterino in situ; D) Se permite el cáncer endometrial y de ovario sincrónico, siempre que el cáncer endometrial se presuma en estadio IA/B grado 1/2.
11. Cualquier toxicidad no resuelta (>/= CTCAE grado 2) de una terapia anticancerígena anterior, excluida la alopecia.
12. Metástasis cerebrales conocidas o sospechadas o compresión de la médula espinal, a menos que la afección haya sido asintomática, haya sido tratada con cirugía y/o radiación, y haya permanecido estable sin requerir corticosteroides ni medicamentos anticonvulsivos durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del medicamento del estudio. . Los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales deben someterse a imágenes cerebrales dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de la terapia y en cada nueva estadificación.
13. Síndrome mielodisplásico conocido/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de MDS/AML.
14. Sujetos femeninos que están embarazadas/amamantando o que tienen potencial reproductivo y que no emplean métodos aceptables de control de la natalidad.
15. Condiciones cardíacas como sigue: Hipertensión no controlada (PA >/= 150/95 mmHg a pesar de la terapia médica); síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento; Angina no controlada: grado II-IV de la Sociedad Cardiovascular Canadiense a pesar del tratamiento médico; Insuficiencia cardíaca sintomática Clase II-IV de la NYHA, miocardiopatía previa o actual, o enfermedad cardíaca valvular grave; Miocardiopatía anterior o actual que incluye, entre otras, las siguientes: Miocardiopatía hipertrófica conocida o Miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho conocida; Deterioro moderado o grave previo de la función sistólica del ventrículo izquierdo (FEVI <45% en ecocardiografía o equivalente en MUGA), incluso si se ha producido una recuperación completa; Enfermedad cardíaca valvular severa;
16. (Continuación de lo anterior) Línea de base FEVI por debajo del LLN medido por ECHO o el LLN de la institución para MUGA; Fibrilación auricular con una frecuencia ventricular >100 lpm en el ECG en reposo; QTcF >470ms en dos o más puntos temporales u otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT, como antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
17. Condiciones oftalmológicas de la siguiente manera: Historial actual o pasado de desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (RPED)/retinopatía serosa central (CSR) u oclusión de la vena retiniana; o Presión intraocular (PIO) > 21 mmHg o glaucoma no controlado (independientemente de la PIO)
18. Cualquier evidencia de una enfermedad sistémica grave o no controlada (p. enfermedad respiratoria, cardíaca, hepática o renal inestable o no compensada, infección activa (incluyendo hepatitis B, hepatitis C, virus de inmunodeficiencia humana [VIH]), diátesis hemorrágica activa o trasplante renal.
19. Trasplante alogénico previo de médula ósea o doble trasplante de sangre de cordón umbilical.
20. Transfusión de sangre completa en los últimos 120 días antes del ingreso al estudio.
21. Se confirma que el paciente tiene neumonitis sintomática activa.
22. Enfermedad pulmonar bilateral extensa en una tomografía computarizada de alta resolución (TCAR).
23. Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
24. Pacientes inmunocomprometidos, p. pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el VIH. Los pacientes NO necesitan hacerse la prueba del VIH para inscribirse en el estudio.
25. Evidencia de cualquier otro trastorno clínico significativo o hallazgo de laboratorio que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
26. Solo para las cohortes de expansión: No se permite el tratamiento previo con ningún inhibidor de MEK en las cohortes de expansión.