Selumetinib og Olaparib i faste tumorer

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke indhentet fra forsøgspersonen før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
2. Alder >/= 18 år ved studieoptagelse
3. Patienter med fremskreden cancer, som er refraktær over for standardbehandling, eller som enten har fået tilbagefald efter standardbehandling eller ikke har nogen standardbehandling, der øger overlevelsen med mindst tre måneder.
4. Patienter kan have ubegrænsede forudgående kemoterapibehandlinger.
5. Til dosiseskaleringsfasen kan patienter have evaluerbar eller målbar sygdom. For ovariecancer, hvis der ikke er nogen målbar sygdom til stede, bør patienter have en sygdom, der kan vurderes, såsom pleural effusion, ascites, med CA-125 GCIG-kriterier.
6. Til dosisudvidelsesfasen skal patienter have mindst ét ​​sted med målbar sygdom som defineret af RECIST-kriterier (version 1.1).
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
8. Alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter skal være Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (version 4.03) </= Grade 1 på screeningstidspunktet (undtagen alopeci).
9. Forventet levetid på >/= 16 uger.
10. Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret ved: Hæmoglobin >/= 10,0 g/dL uden blodtransfusion inden for 28 dage efter behandlingsstart; Hvide blodlegemer (WBC) >3 x 10^9/L; Absolut neutrofiltal (ANC) >/= 1,5 x 10^9/L (> 1500 pr. mm^3); Blodpladeantal >/= 100 x 10^9/L (>100.000 pr. mm^3); Serumbilirubin </= 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN); AST (SGOT) og ALT (SGPT) </= 2,5 x ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde det skal være </= 5x ULN; Serumkreatinin CL>50 mL/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance--Creatinin CL (ml/min)=[Vægt(kg)*(140 -Alder)*(0,85 for kvinder eller 1 for mænd)/[72*serumkreatinin (mg/dL)].
11. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
12. Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage efter undersøgelsesbehandlingen. Postmenopausal er defineret som: amenorrheisk i 1 år eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger; niveauer af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) i det postmenopausale område for kvinder under 50 år; strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation > 1 år siden; kemoterapi-induceret overgangsalder med > 1 års interval siden sidste menstruation; ELLER kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi eller hysterektomi).
13. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal bruge to yderst effektive former for prævention.
14. Mandlige patienter skal bruge kondom under behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis olaparib, når de har samleje med en gravid kvinde eller med en kvinde i den fødedygtige alder. Kvindelige partnere til mandlige patienter bør også bruge en yderst effektiv præventionsform, hvis de er i den fødedygtige alder.
15. Yderligere kriterier for eskaleringskohorter: A) Patienter skal have RPA (inklusive KRAS, NRAS, NF1, HRAS og BRAF); B) Forudgående behandling med MEK-hæmmere og/eller PARP-hæmmere er tilladt.
16. Yderligere kriterier for ekspansionskohorter: A) Patienter skal have histologisk bekræftet fremskreden eller tilbagevendende ovariecancer med RPA eller som havde progression under tidligere PARP-hæmmerbehandling, endometriecancer med RPA eller andre solide tumortyper med RPA; B) Målbar og biopsi-tilgængelig sygdom; C) Patienten skal være villig til at gennemgå en biopsiprocedure; D) Forudgående behandling med PARP-hæmmere er tilladt.

Ekskluderingskriterier:

1. Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet).
2. Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse.
3. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de 4 uger før behandlingsstart.
4. Nylig større operation inden for 4 uger før start af undersøgelsesbehandling. Mindre operation inden for 2 uger efter start af undersøgelsesbehandling. Patienterne skal komme sig fra virkningerne af operationen.
5. Patienter, der modtager systemisk kemoterapi eller strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager) inden for 3 uger før påbegyndelse af studiebehandling.
6. Samtidig brug af kendte stærke (f.eks. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, effinilvirenz, moda). Den påkrævede udvaskningsperiode før start med olaparib er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.
7. Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f.eks. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere, CYP3A-hæmmere, erci. . ). Den påkrævede udvaskningsperiode før start af olaparib er 2 uger.
8. Samtidig brug af anden anti-cancerterapi (kemoterapi, immunterapi, hormonbehandling (hormonerstatningsterapi er acceptabel), strålebehandling (undtagen palliativ), biologisk terapi eller andet nyt middel) eller levende virus og levende bakterievacciner, mens patienten modtager undersøgelse medicin. Stærke eller moderate CYP3A-hæmmere og -inducere bør ikke tages med undersøgelsesbehandling; men hvis ingen anden passende alternativ samtidig medicin er tilgængelig, kan dosisreduktioner tillades under nøje overvågning.
9. Kendt alvorlig overfølsomhed over for selumetinib eller olaparib, deres komparatorer eller kombinationsmedicin eller ethvert hjælpestof af disse lægemidler, eller historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som selumetinib eller olaparib, eller deres komparator.
10. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra: A) Malignitet behandlet med helbredende hensigt og uden kendt aktiv sygdom >/= 3 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og med lav potentiel risiko for tilbagefald; B) Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom; C) Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom, f.eks. livmoderhalskræft in situ; D) Synkron endometrie- og ovariecancer er tilladt, forudsat at endometriecancer formodes Stadie IA/B grad 1/2.
11. Enhver uafklaret toksicitet (>/= CTCAE grad 2) fra tidligere anti-cancerbehandling, eksklusive alopeci.
12. Kendte eller mistænkte hjernemetastaser eller rygmarvskompression, medmindre tilstanden har været asymptomatisk, har været behandlet med kirurgi og/eller stråling og har været stabil uden behov for kortikosteroider eller antikonvulsiv medicin i mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelsesmedicin. . Patienter med hjernemetastaser i anamnesen bør gennemgå hjernebilleddannelse inden for 4 uger efter behandlingsstart og ved hver genoptagelse.
13. Kendt myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på MDS/AML.
14. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide/ammer, eller som har reproduktionspotentiale og ikke anvender acceptable præventionsmetoder.
15. Hjertetilstande som følger: Ukontrolleret hypertension (BP >/= 150/95 mmHg trods medicinsk behandling); Akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før start af behandling; Ukontrolleret angina - Canadian Cardiovascular Society grad II-IV trods medicinsk behandling; Symptomatisk hjertesvigt NYHA klasse II-IV, tidligere eller nuværende kardiomyopati eller alvorlig hjerteklapsygdom; Tidligere eller nuværende kardiomyopati, herunder, men ikke begrænset til, følgende: kendt hypertrofisk kardiomyopati eller kendt arytmogen højre ventrikulær kardiomyopati; Tidligere moderat eller alvorlig svækkelse af venstre ventrikulær systolisk funktion (LVEF <45 % på ekkokardiografi eller tilsvarende på MUGA), selvom fuld genopretning er fundet sted; Alvorlig hjerteklapsygdom;
16. (Fortsat fra forrige) Baseline LVEF under LLN målt af ECHO eller institutionens LLN for MUGA; Atrieflimren med en ventrikulær frekvens >100 bpm på EKG i hvile; QTcF >470ms på to eller flere tidspunkter eller andre faktorer, der øger risikoen for QT-forlængelse, såsom familiehistorie med langt QT-syndrom.
17. Oftalmologiske tilstande som følger: Aktuel eller tidligere historie med retinal pigmentepitelløsning (RPED)/central serøs retinopati (CSR) eller retinal veneokklusion; eller intraokulært tryk (IOP) > 21 mmHg eller ukontrolleret glaukom (uanset IOP)
18. Ethvert tegn på en alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom (f. ustabil eller ukompenseret åndedræts-, hjerte-, lever- eller nyresygdom, aktiv infektion (herunder hepatitis B, hepatitis C, humant immundefektvirus [HIV]), aktive blødningsdiateser eller nyretransplantation.
19. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation.
20. Fuldblodstransfusion inden for de sidste 120 dage før indtræden i undersøgelsen.
21. Det er bekræftet, at patienten har aktivt symptomatisk pneumonitis.
22. Omfattende bilateral lungesygdom på høj opløsning computertomografi (HRCT) scanning.
23. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
24. Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der vides at være serologisk positive for HIV. Patienter behøver IKKE at blive testet for HIV for at tilmelde sig undersøgelsen.
25. Bevis for enhver anden væsentlig klinisk lidelse eller laboratoriefund, der efter investigatorens mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater.
26. Kun for ekspansionskohorterne: Forudgående behandling med enhver MEK-hæmmer er ikke tilladt i ekspansionskohorterne.