Selumetinib e Olaparib nei tumori solidi

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto ottenuto dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
2. Età>/= 18 anni al momento dell'ingresso nello studio
3. Pazienti con cancro avanzato refrattario alla terapia standard o che ha avuto una ricaduta dopo la terapia standard o non ha una terapia standard che aumenti la sopravvivenza di almeno tre mesi.
4. I pazienti possono sottoporsi a trattamenti chemioterapici precedenti illimitati.
5. Per la fase di aumento della dose, i pazienti possono avere una malattia valutabile o misurabile. Per il carcinoma ovarico, se non è presente alcuna malattia misurabile, le pazienti devono avere una malattia valutabile come versamento pleurico, ascite, con criteri CA-125 GCIG.
6. Per la fase di espansione della dose, i pazienti devono avere almeno un sito di malattia misurabile come definito dai criteri RECIST (Versione 1.1).
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
8. Tutte le tossicità correlate al trattamento precedente devono essere Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (Versione 4.03) </= Grado 1 al momento dello screening (tranne l'alopecia).
9. Aspettativa di vita >/= 16 settimane.
10. Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definita da: Emoglobina >/= 10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue entro 28 giorni dall'inizio del trattamento; Globuli bianchi (WBC) >3 x 10^9/L; Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >/= 1,5 x 10^9/L (> 1500 per mm^3); Conta piastrinica >/= 100 x 10^9/L (>100.000 per mm^3); Bilirubina sierica </= 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN); AST (SGOT) e ALT (SGPT) </= 2,5 x ULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere </= 5 x ULN; Creatinina sierica CL>50 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina--Creatinina CL (ml/min)=[Peso(kg)*(140 -Età)*(0,85 per le femmine o 1 per i maschi)/[72*creatinina sierica (mg/dL)].
11. - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
12. - Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su urine o siero negativo entro 7 giorni dal trattamento in studio. La postmenopausa è definita come: amenorrea per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni; livelli di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale per le donne sotto i 50 anni; ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa; menopausa indotta da chemioterapia con intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione; O sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
13. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare due forme di contraccezione altamente efficaci.
14. I pazienti di sesso maschile devono usare il preservativo durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di olaparib quando hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile. Anche le partner di pazienti di sesso maschile devono utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace se sono in età fertile.
15. Criteri aggiuntivi per le coorti di escalation: A) I pazienti devono avere RPA (inclusi KRAS, NRAS, NF1, HRAS e BRAF); B) È consentito un precedente trattamento con inibitori di MEK e/o inibitori di PARP.
16. Criteri aggiuntivi per le coorti di espansione: A) I pazienti devono avere carcinoma ovarico avanzato o ricorrente confermato istologicamente con RPA o che ha avuto progressione durante il precedente trattamento con inibitori di PARP, carcinoma dell'endometrio con RPA o altri tipi di tumore solido con RPA; B) Malattia misurabile e accessibile alla biopsia; C) Il paziente deve essere disposto a sottoporsi a procedura di biopsia; D) È consentito un precedente trattamento con inibitori di PARP.

Criteri di esclusione:

1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca che per il personale presso il sito dello studio).
2. Precedente iscrizione al presente studio.
3. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale durante le 4 settimane precedenti l'inizio della terapia.
4. - Recente intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Intervento chirurgico minore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I pazienti devono essere recuperati dagli effetti dell'intervento chirurgico.
5. - Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia sistemica (eccetto per motivi palliativi) entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
6. Uso concomitante di induttori noti forti (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
7. Uso concomitante di noti forti inibitori del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderati inibitori del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil ). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane.
8. Uso concomitante di altre terapie antitumorali (chemioterapia, immunoterapia, terapia ormonale (la terapia ormonale sostitutiva è accettabile), radioterapia (ad eccezione dei palliativi), terapia biologica o altri nuovi agenti) o virus vivi e vaccini batterici vivi mentre il paziente sta ricevendo lo studio farmaco. Gli inibitori e gli induttori forti o moderati del CYP3A non devono essere assunti con il trattamento in studio; tuttavia, se non sono disponibili altri farmaci concomitanti alternativi idonei, possono essere consentite riduzioni della dose sotto attento monitoraggio.
9. Ipersensibilità grave nota a selumetinib o olaparib, ai loro farmaci di confronto o a farmaci combinati o a qualsiasi eccipiente di questi medicinali, o anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a selumetinib o olaparib o al loro farmaco di confronto.
10. - Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di: A) Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota >/= 3 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva; B) Cancro della pelle non melanoma o lentigo maligna adeguatamente trattati senza evidenza di malattia; C) Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia, ad es. cancro cervicale in situ; D) Il carcinoma sincrono dell'endometrio e dell'ovaio è consentito, a condizione che il carcinoma endometriale sia presunto stadio IA/B grado 1/2.
11. Qualsiasi tossicità irrisolta (>/= CTCAE grado 2) da precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia.
12. Metastasi cerebrali note o sospette o compressione del midollo spinale, a meno che la condizione non sia stata asintomatica, sia stata trattata con intervento chirurgico e/o radiazioni e sia rimasta stabile senza richiedere corticosteroidi o farmaci anticonvulsivanti per almeno 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio . I pazienti con anamnesi di metastasi cerebrali devono essere sottoposti a imaging cerebrale entro 4 settimane dall'inizio della terapia e ad ogni ristadiazione.
13. Sindrome mielodisplastica nota/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML.
14. Soggetti di sesso femminile in gravidanza/allattamento o in età fertile e che non utilizzano metodi accettabili di controllo delle nascite.
15. Condizioni cardiache come segue: ipertensione non controllata (BP >/= 150/95 mmHg nonostante la terapia medica); Sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento; Angina incontrollata - Canadian Cardiovascular Society grado II-IV nonostante la terapia medica; Insufficienza cardiaca sintomatica Classe NYHA II-IV, cardiomiopatia pregressa o in corso o cardiopatia valvolare grave; Cardiomiopatia pregressa o in atto, inclusa ma non limitata a quanto segue: cardiomiopatia ipertrofica nota o cardiomiopatia ventricolare destra aritmogena nota; Pregressa compromissione moderata o grave della funzione sistolica ventricolare sinistra (LVEF <45% all'ecocardiografia o equivalente al MUGA) anche se si è verificato un recupero completo; Grave cardiopatia valvolare;
16. (Continua da precedente) LVEF al basale al di sotto dell'LLN misurato da ECHO o dall'LLN dell'istituto per MUGA; fibrillazione atriale con frequenza ventricolare > 100 bpm all'ECG a riposo; QTcF >470ms su due o più punti temporali o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT come una storia familiare di sindrome del QT lungo.
17. Condizioni oftalmologiche come segue: Storia attuale o passata di distacco epiteliale del pigmento retinico (RPED)/retinopatia sierosa centrale (CSR) o occlusione della vena retinica; o Pressione intraoculare (IOP) > 21 mmHg o glaucoma non controllato (indipendentemente dalla IOP)
18. Qualsiasi evidenza di una malattia sistemica grave o incontrollata (ad es. malattia respiratoria, cardiaca, epatica o renale instabile o non compensata, infezione attiva (incluse epatite B, epatite C, virus dell'immunodeficienza umana [HIV]), diatesi emorragica attiva o trapianto renale.
19. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale.
20. Trasfusione di sangue intero negli ultimi 120 giorni prima dell'ingresso nello studio.
21. Il paziente ha confermato di avere una polmonite attivamente sintomatica.
22. Ampia malattia polmonare bilaterale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT).
23. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
24. Pazienti immunocompromessi, ad es. pazienti noti per essere sierologicamente positivi per l'HIV. I pazienti NON devono essere sottoposti a test per l'HIV per iscriversi allo studio.
25. Evidenza di qualsiasi altro disturbo clinico significativo o riscontro di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio.
26. Solo per le coorti di espansione: il trattamento precedente con qualsiasi inibitore di MEK non è consentito nelle coorti di espansione.