Selumetynib i Olaparib w guzach litych

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda uzyskana od podmiotu przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych.
2. Wiek >/= 18 lat w chwili rozpoczęcia studiów
3. Pacjenci z zaawansowanym nowotworem, który jest oporny na standardową terapię lub u którego doszło do nawrotu po standardowej terapii lub nie ma standardowej terapii, która zwiększa przeżycie o co najmniej trzy miesiące.
4. Pacjenci mogą mieć nieograniczoną liczbę wcześniejszych zabiegów chemioterapii.
5. W fazie zwiększania dawki u pacjentów może występować możliwa do oceny lub zmierzenia choroba. W przypadku raka jajnika, jeśli nie występuje mierzalna choroba, u pacjentek powinna być możliwa do oceny choroba, taka jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, spełniająca kryteria CA-125 GCIG.
6. W fazie zwiększania dawki pacjenci muszą mieć co najmniej jedno ognisko mierzalnej choroby, zgodnie z kryteriami RECIST (wersja 1.1).
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
8. Wszystkie wcześniejsze toksyczności związane z leczeniem muszą spełniać kryteria Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (wersja 4.03) </= stopień 1 w czasie badania przesiewowego (z wyjątkiem łysienia).
9. Oczekiwana długość życia >/= 16 tygodni.
10. Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku, określona przez: Hemoglobina >/= 10,0 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia; krwinki białe (WBC) >3 x 10^9/L; Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >/= 1,5 x 10^9/l (>1500 na mm^3); Liczba płytek krwi >/= 100 x 10^9/L (>100 000 na mm^3); Stężenie bilirubiny w surowicy </= 1,5 x górna granica normy (GGN); AST (SGOT) i ALT (SGPT) </= 2,5 x ULN, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku musi wynosić </= 5 x ULN; Stężenie kreatyniny w surowicy >50 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub przez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny — CL kreatyniny (ml/min) = [waga (kg)*(140 -Wiek)*(0,85 dla kobiet lub 1 dla mężczyzn)/[72*kreatynina w surowicy (mg/dl)].
11. Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
12. Postmenopauza lub dowód niezdolności do zajścia w ciążę u kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni od leczenia badanym lekiem. Okres pomenopauzalny definiuje się jako: brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po zaprzestaniu egzogennej terapii hormonalnej; poziom hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia; wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu; menopauza wywołana chemioterapią z przerwą > 1 roku od ostatniej miesiączki; LUB sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
13. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować dwie wysoce skuteczne metody antykoncepcji.
14. Pacjenci płci męskiej muszą stosować prezerwatywę podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki olaparybu podczas stosunku płciowego z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym. Partnerki pacjentów płci męskiej również powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji, jeśli są w wieku rozrodczym.
15. Dodatkowe kryteria dla kohort eskalacji: A) Pacjenci muszą mieć RPA (w tym KRAS, NRAS, NF1, HRAS i BRAF); B) Dozwolone jest wcześniejsze leczenie inhibitorami MEK i/lub PARP.
16. Dodatkowe kryteria dla kohort ekspansji: A) Pacjentki muszą mieć potwierdzonego histologicznie zaawansowanego lub nawrotowego raka jajnika z RPA lub progresję podczas wcześniejszego leczenia inhibitorami PARP, raka endometrium z RPA lub inne typy guzów litych z RPA; B) Choroba mierzalna i dostępna w biopsji; C) Pacjent musi wyrazić chęć poddania się zabiegowi biopsji; D) Dozwolone jest wcześniejsze leczenie inhibitorami PARP.

Kryteria wyłączenia:

1. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i personelu ośrodka badawczego).
2. Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu.
3. Udział w innym badaniu klinicznym badanego produktu w ciągu 4 tygodni poprzedzających rozpoczęcie terapii.
4. Niedawna poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Drobny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Pacjenci muszą wyleczyć się ze skutków operacji.
5. Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek systemową chemioterapię lub radioterapię (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych) w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
6. Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowanych induktorów CYP3A (np. bozentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych leków.
7. Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil) ). Wymagany okres wypłukiwania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie.
8. Jednoczesne stosowanie innej terapii przeciwnowotworowej (chemioterapii, immunoterapii, terapii hormonalnej (dopuszczalna jest hormonalna terapia zastępcza), radioterapii (z wyjątkiem leczenia paliatywnego), terapii biologicznej lub innego nowego leku) lub żywych szczepionek wirusowych i bakteryjnych, gdy pacjent otrzymuje badanie lek. Silnych lub umiarkowanych inhibitorów i induktorów CYP3A nie należy przyjmować z badanym lekiem; jeśli jednak nie jest dostępny inny odpowiedni alternatywny lek towarzyszący, można zezwolić na zmniejszenie dawki pod ścisłą obserwacją.
9. Znana ciężka nadwrażliwość na selumetynib lub olaparyb, ich leki porównawcze lub złożone leki lub którąkolwiek substancję pomocniczą tych produktów leczniczych lub reakcje alergiczne w wywiadzie przypisywane związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do selumetynibu lub olaparybu lub ich leku porównawczego.
10. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem: A) Nowotworu złośliwego leczonego z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby >/= 3 lata przed podaniem pierwszej dawki badanego leku io niskim potencjalnym ryzyku nawrotu; B) Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby; C) Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby, np. rak szyjki macicy in situ; D) Synchroniczny rak endometrium i rak jajnika jest dozwolony, pod warunkiem, że rak endometrium ma stopień zaawansowania IA/B 1/2.
11. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność (>/= stopień 2 wg CTCAE) związana z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia.
12. Znane lub podejrzewane przerzuty do mózgu lub ucisk rdzenia kręgowego, chyba że stan był bezobjawowy, był leczony chirurgicznie i/lub radioterapią i był stabilny bez konieczności podawania kortykosteroidów ani leków przeciwdrgawkowych przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku . Pacjenci z przerzutami do mózgu w wywiadzie powinni być poddani badaniu obrazowemu mózgu w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia terapii i przy każdym ponownym badaniu.
13. Znany zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa lub cechy sugerujące MDS/AML.
14. Kobiety w ciąży/karmiące piersią lub mające potencjał rozrodczy i niestosujące akceptowalnych metod kontroli urodzeń.
15. Następujące choroby serca: niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (BP >/= 150/95 mmHg pomimo leczenia farmakologicznego); ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia; Niekontrolowana dławica piersiowa - stopień II-IV Canadian Cardiovascular Society pomimo leczenia farmakologicznego; Objawowa niewydolność serca II-IV klasy NYHA, wcześniejsza lub obecna kardiomiopatia lub ciężka wada zastawkowa serca; Wcześniejsza lub obecna kardiomiopatia, w tym między innymi: znana kardiomiopatia przerostowa lub znana arytmogenna kardiomiopatia prawej komory; wcześniejsze umiarkowane lub ciężkie upośledzenie funkcji skurczowej lewej komory (LVEF <45% w badaniu echokardiograficznym lub równoważne w badaniu MUGA), nawet jeśli nastąpiło całkowite wyzdrowienie; Ciężka wada zastawkowa serca;
16. (Kontynuacja poprzedniego) Wyjściowa wartość LVEF poniżej DGN mierzona przez ECHO lub DGN instytucji dla MUGA; Migotanie przedsionków z częstością komór >100 uderzeń na minutę w spoczynkowym EKG; QTcF >470 ms w dwóch lub więcej punktach czasowych lub inne czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QT, takie jak wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego QT.
17. Następujące stany okulistyczne: obecnie lub w przeszłości odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED)/centralna retinopatia surowicza (CSR) lub niedrożność żyły siatkówki; lub Ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) > 21 mmHg lub niekontrolowana jaskra (niezależnie od IOP)
18. Wszelkie objawy ciężkiej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej (np. niestabilna lub niewyrównana choroba układu oddechowego, serca, wątroby lub nerek, aktywne zakażenie (w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C, ludzki wirus niedoboru odporności [HIV]), czynna skaza krwotoczna lub przeszczep nerki.
19. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej.
20. Transfuzja krwi pełnej w ciągu ostatnich 120 dni przed włączeniem do badania.
21. Potwierdzono, że pacjent ma aktywnie objawowe zapalenie płuc.
22. Rozległa obustronna choroba płuc na tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości (HRCT).
23. Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
24. Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjentów, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku HIV. Pacjenci NIE muszą być badani na obecność wirusa HIV, aby zapisać się na badanie.
25. Dowody na jakiekolwiek inne istotne zaburzenie kliniczne lub wyniki badań laboratoryjnych, które w opinii badacza mogłyby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania.
26. Tylko dla kohort ekspansji: Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek inhibitorem MEK nie jest dozwolone w kohortach ekspansji.