Selumetinib et Olaparib dans les tumeurs solides

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit obtenu du sujet avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.
2. Âge >/= 18 ans au moment de l'entrée à l'étude
3. Patients atteints d'un cancer avancé qui est réfractaire au traitement standard, ou qui a rechuté après un traitement standard ou qui n'a pas de traitement standard qui augmente la survie d'au moins trois mois.
4. Les patients peuvent avoir un nombre illimité de traitements de chimiothérapie antérieurs.
5. Pour la phase d'escalade de dose, les patients peuvent avoir une maladie évaluable ou mesurable. Pour le cancer de l'ovaire, si aucune maladie mesurable n'est présente, les patientes doivent avoir une maladie évaluable telle qu'un épanchement pleural, une ascite, avec les critères CA-125 GCIG.
6. Pour la phase d'expansion de la dose, les patients doivent avoir au moins un site de maladie mesurable tel que défini par les critères RECIST (version 1.1).
7. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
8. Toutes les toxicités liées au traitement antérieur doivent être Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) (Version 4.03) </= Grade 1 au moment du dépistage (sauf l'alopécie).
9. Espérance de vie >/= 16 semaines.
10. Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie par : Hémoglobine >/= 10,0 g/dL sans transfusion sanguine dans les 28 jours suivant le début du traitement ; Globules blancs (WBC) > 3 x 10^9/L ; Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >/= 1,5 x 10^9/L (> 1500 par mm^3) ; Numération plaquettaire >/= 100 x 10^9/L (>100 000 par mm^3) ; Bilirubine sérique </= 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) ; AST (SGOT) et ALT (SGPT) </= 2,5 x LSN sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être </= 5x LSN ; Créatinine sérique CL > 50 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine--Créatinine CL (ml/min)=[Poids(kg)*(140 -Âge)*(0,85 pour les femmes ou 1 pour les hommes)/[72*créatinine sérique (mg/dL)].
11. Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
12. Postménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours suivant le traitement à l'étude. La post-ménopause est définie comme : aménorrhéique depuis 1 an ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes ; niveaux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la gamme postménopausique pour les femmes de moins de 50 ans ; ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a > 1 an ; ménopause induite par la chimiothérapie avec > 1 an d'intervalle depuis les dernières règles ; OU stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
13. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser deux formes de contraception hautement efficaces.
14. Les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose d'olaparib lors d'un rapport sexuel avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de procréer. Les partenaires féminines des patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception hautement efficace si elles sont en âge de procréer.
15. Critères supplémentaires pour les cohortes d'escalade : A) Les patients doivent avoir une RPA (y compris KRAS, NRAS, NF1, HRAS et BRAF) ; B) Un traitement préalable avec des inhibiteurs de MEK et/ou des inhibiteurs de PARP est autorisé.
16. Critères supplémentaires pour les cohortes d'expansion : A) Les patientes doivent avoir un cancer de l'ovaire avancé ou récurrent confirmé histologiquement avec RPA ou qui a progressé au cours d'un traitement antérieur par un inhibiteur de PARP, un cancer de l'endomètre avec RPA ou d'autres types de tumeurs solides avec RPA ; B) Maladie mesurable et accessible à la biopsie ; C) Le patient doit accepter de subir une procédure de biopsie ; D) Un traitement préalable avec des inhibiteurs de PARP est autorisé.

Critère d'exclusion:

1. Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude).
2. Inscription antérieure dans la présente étude.
3. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 4 semaines précédant le début du traitement.
4. Chirurgie majeure récente dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Chirurgie mineure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les patients doivent être récupérés des effets de la chirurgie.
5. Patients recevant une chimiothérapie ou une radiothérapie systémique (sauf pour des raisons palliatives) dans les 3 semaines précédant le début du traitement de l'étude.
6. Utilisation concomitante d'inducteurs connus du CYP3A puissants (par exemple, phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou modérés (par exemple, bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début de l'olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
7. Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (p. ). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines.
8. Utilisation concomitante d'autres thérapies anticancéreuses (chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie (l'hormonothérapie substitutive est acceptable), radiothérapie (sauf pour les soins palliatifs), thérapie biologique ou autre nouvel agent) ou de virus vivants et de vaccins bactériens vivants pendant que le patient reçoit l'étude médicament. Les inhibiteurs et inducteurs puissants ou modérés du CYP3A ne doivent pas être pris avec le traitement à l'étude ; cependant, si aucun autre traitement concomitant approprié n'est disponible, des réductions de dose peuvent être autorisées sous surveillance étroite.
9. Hypersensibilité sévère connue au sélumétinib ou à l'olaparib, à leurs comparateurs, ou à des médicaments combinés ou à tout excipient de ces médicaments, ou antécédent de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au sélumétinib ou à l'olaparib, ou à leur comparateur.
10. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de : A) Malignité traitée à visée curative et sans maladie active connue >/= 3 ans avant la première dose du médicament à l'étude et présentant un faible risque potentiel de récidive ; B) Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie ; C) Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie, par ex. cancer du col de l'utérus in situ; D) Le cancer synchrone de l'endomètre et de l'ovaire est autorisé, à condition que le cancer de l'endomètre soit présumé de stade IA/B grade 1/2.
11. Toute toxicité non résolue (>/= grade CTCAE 2) d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie.
12. Métastases cérébrales connues ou suspectées ou compression de la moelle épinière, sauf si la condition a été asymptomatique, a été traitée par chirurgie et/ou radiothérapie, et a été stable sans nécessiter de corticostéroïdes ni de médicaments anticonvulsivants pendant au moins 4 semaines avant la première dose du médicament à l'étude . Les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales doivent subir une imagerie cérébrale dans les 4 semaines suivant le début du traitement et à chaque nouvelle stadification.
13. Syndrome myélodysplasique connu/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM.
14. Sujets féminins qui sont enceintes/allaitent ou qui sont en âge de procréer et n'utilisent pas de méthodes de contraception acceptables.
15. Affections cardiaques comme suit : hypertension non contrôlée (TA >/= 150/95 mmHg malgré un traitement médical) ; Syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant le début du traitement ; Angine non contrôlée - Grade II-IV de la Société canadienne de cardiologie malgré un traitement médical ; Insuffisance cardiaque symptomatique Classe NYHA II-IV, cardiomyopathie antérieure ou actuelle, ou cardiopathie valvulaire sévère ; Cardiomyopathie antérieure ou actuelle, y compris, mais sans s'y limiter, les suivantes : cardiomyopathie hypertrophique connue ou cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène connue ; Antécédent d'altération modérée ou sévère de la fonction systolique ventriculaire gauche (FEVG < 45 % en échocardiographie ou équivalent en MUGA) même si une récupération complète s'est produite ; Cardiopathie valvulaire sévère ;
16. (Suite de la précédente) LVEF de base en dessous du LLN mesuré par ECHO ou le LLN de l'institution pour MUGA ; Fibrillation auriculaire avec fréquence ventriculaire > 100 bpm à l'ECG au repos ; QTcF> 470 ms sur deux points de temps ou plus ou d'autres facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT, tels que des antécédents familiaux de syndrome du QT long.
17. Conditions ophtalmologiques comme suit : antécédents actuels ou passés de décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPED)/rétinopathie séreuse centrale (CSR) ou occlusion de la veine rétinienne ; ou Pression intraoculaire (PIO) > 21 mmHg ou glaucome non contrôlé (indépendamment de la PIO)
18. Tout signe d'une maladie systémique grave ou non contrôlée (par ex. maladie respiratoire, cardiaque, hépatique ou rénale instable ou non compensée, infection active (y compris l'hépatite B, l'hépatite C, le virus de l'immunodéficience humaine [VIH]), diathèse hémorragique active ou greffe rénale.
19. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical.
20. Transfusion de sang total au cours des 120 derniers jours précédant l'entrée dans l'étude.
21. Le patient est confirmé comme ayant une pneumonite activement symptomatique.
22. Maladie pulmonaire bilatérale étendue à la tomodensitométrie haute résolution (HRCT).
23. Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
24. Patients immunodéprimés, par ex. patients dont la sérologie est connue pour le VIH. Les patients n'ont PAS besoin d'être testés pour le VIH afin de s'inscrire à l'étude.
25. Preuve de tout autre trouble clinique important ou résultat de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude.
26. Pour les cohortes d'expansion uniquement : un traitement antérieur avec un inhibiteur de MEK n'est pas autorisé dans les cohortes d'expansion.