Selumetinib 和 Olaparib 在实体瘤中的应用
Selumetinib 和 Olaparib 联合治疗 Ras 通路改变的子宫内膜、卵巢和其他实体瘤以及 PARP 耐药的卵巢肿瘤的评价
该研究分为 2 个阶段：第 1 阶段（剂量递增）和第 2 阶段（剂量扩展）。
该临床研究的第 1 阶段的目标是找到最高耐受剂量的 selumetinib 和 olaparib 组合，可用于患有晚期或复发实体瘤（治疗后恢复）的患者。
2 期的目标是了解 1 期发现的最高耐受剂量组合是否有助于控制晚期或复发性实体瘤。
研究药物组合的安全性也将在这两个部分进行研究。
这是一项调查研究。 Selumetinib 未经 FDA 批准或未上市销售。 它目前仅用于研究目的。 奥拉帕尼已获得 FDA 批准并可在市场上买到，用于治疗具有某种类型基因突变（变化）的卵巢癌。 使用 selumetinib 与奥拉帕尼联合治疗晚期或复发性癌症被认为是研究性的。
研究医生可以解释研究药物的设计原理。 本研究将招募多达 90 名参与者。 所有人都将参加 MD Anderson。
研究概览
详细说明
学习小组：
如果发现您有资格参加这项研究，您将被分配到一个阶段，具体取决于您何时加入研究。 第一阶段最多招募 30 名参与者，第二阶段最多招募 60 名参与者。
如果您参加了第 1 阶段，您接受的研究药物剂量将取决于您何时加入本研究。 将测试多达 3 个剂量水平的 selumetinib 和 olaparib 组合。 第一组参与者将接受每种研究药物的最低剂量水平。 如果没有出现无法忍受的副作用，每个新组将接受比前一组更高剂量的 selumetinib 或 olaparib 研究药物。 这将一直持续到找到研究药物的最高耐受剂量组合。
如果您参加第 2 期，您将接受第 1 期耐受性最高的研究药物组合。
研究药物管理局：
每个学习周期为28天。
您将每天口服 2 次 selumetinib 和 olaparib，间隔约 12 小时（早上 1 剂，晚上 1 剂）。 您应该在服药前至少 2 小时和服药后 1 小时禁食（除了水外，不要吃或喝任何东西）。 如果您呕吐或错过剂量，则不应重新服用该剂量。 等待并服用下一次预定剂量。
根据您接受的 selumetinib 的剂量水平，您只能在每周的第 1-5 天服用研究药物。 研究医生会告诉您应该多久服用一次司美替尼。
您将获得一份研究药物日记，以记录您每次服药的时间。 研究人员将向您展示如何填写。
您将在某些日子等待在诊所服用早晨剂量的研究药物。 研究人员会在每次门诊就诊前提醒您。
治疗时间：
只要研究医生认为符合您的最佳利益，您就可以继续接受研究药物。 如果疾病恶化，如果出现无法忍受的副作用，或者如果您无法遵循研究指导，您将无法再接受研究药物。
在 30 天的随访访问后，您对研究的积极参与将结束；但是，我们将每 3 个月通过电话与您联系，以了解您的情况和疾病状况。
考察访问：
在第 1 周期的第 1 天和第 15 天：
- 你将进行身体检查
- 将抽取血液（约 3 汤匙）进行常规和 PD 测试。
- 如果您处于第 1 阶段，第 1 天的部分样本将用于药代动力学 (PK) 测试。 PK 测试测量研究药物在不同时间点在体内的量。
- 如果您处于第 2 阶段，该样本的一部分将用于肿瘤标志物检测。
- 您将获得心电图。
- 在第 15 天，如果您处于第 2 阶段，您将进行肿瘤活检以进行 PD 检测，包括基因检测。
在第 1 周期的第 8 天：
- 您将进行身体检查。
- 将抽取血液（约 3 汤匙）用于常规和 PD 测试。 如果您处于第 2 阶段，该样本的一部分将用于肿瘤标志物检测。
- 您将获得心电图。
在第 1 周期的第 22 天：
- 您将进行身体检查。
- 将抽取血液（约 3 汤匙）用于常规和 PD 测试。 如果您处于第 2 阶段并且患有子宫内膜癌或卵巢癌，则该血液的一部分将用于肿瘤标记物检测。
在第 2 周期的第 1 天：
- 您将进行身体检查。
- 您将接受眼科检查。
- 将抽取血液（约 3 汤匙）用于常规和 PD 测试。
- 如果您处于第 1 阶段，部分血液将用于 PK 测试。
- 如果您处于第 2 阶段，部分血液将用于肿瘤标记物检测。
在第 2 周期的第 26 天，您将进行 MRI 或 CT 扫描。
在第 3 周期的第 1 天及以后：
- 你将进行身体检查
- 将抽取血液（约 3 汤匙）用于常规和 PD 测试。 如果您处于第 2 阶段，部分血液将用于肿瘤标记物检测。
从第 4 周期的第 1 天开始，之后每 3 个周期，您将进行一次 ECHO。
在第 4 和第 6 个周期期间以及此后每 3 个周期（第 9、12、15 等周期），您将进行 MRI 或 CT 扫描。
在研究医生认为有必要的任何时候，您可能会重复进行部分或全部这些测试以检查您的健康状况。
治疗结束访问：
在您最后一次服用研究药物后 7 天内：
- 您将进行身体检查。
- 将抽取血液（约 3 汤匙）用于常规和 PD 测试。
- 如果距离上次扫描已超过 28 天，您将接受 MRI 或 CT 扫描。
跟进：
最后一次研究药物剂量后约 30 天：
- 您将进行身体检查。
- 将抽取血液（约 2 汤匙）进行常规测试。
研究人员可能每 3 个月给您打电话，询问您的情况以及是否有任何副作用。 此通话应持续约 5-10 分钟。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
Texas
-
Houston、Texas、美国、77030
- University of Texas MD Anderson Cancer Center
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 在执行任何与方案相关的程序（包括筛选评估）之前从受试者处获得的书面知情同意书。
- 入学时年龄 >/= 18 岁
- 标准疗法难以治愈的晚期癌症患者，或标准疗法后复发或没有标准疗法可将生存期延长至少三个月的患者。
- 患者可能有无限的先前化疗治疗。
- 对于剂量递增阶段，患者可能患有可评估或可测量的疾病。 对于卵巢癌，如果不存在可测量的疾病，则患者应具有可评估的疾病，例如胸腔积液、腹水，符合 CA-125 GCIG 标准。
- 对于剂量扩展阶段，患者必须至少有一处可测量疾病，如 RECIST 标准（1.1 版）所定义。
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
- 所有先前与治疗相关的毒性在筛选时必须为不良事件通用术语标准 (CTCAE)（4.03 版）</= 1 级（脱发除外）。
- >/= 16 周的预期寿命。
- 足够正常的器官和骨髓功能定义为： 血红蛋白 >/= 10.0 g/dL，并且在开始治疗后 28 天内没有输血；白细胞 (WBC) >3 x 10^9/L；中性粒细胞绝对计数 (ANC) >/= 1.5 x 10^9/L（> 1500 每 mm^3）；血小板计数 >/= 100 x 10^9/L（>100,000/mm^3）；血清胆红素 </= 1.5 x 机构正常上限 (ULN)； AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) </= 2.5 x ULN，除非存在肝转移，在这种情况下，它必须是 </= 5x ULN；通过 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault 1976）或通过 24 小时尿液收集测定肌酐清除率的血清肌酐 CL > 50 mL/min——肌酐 CL (ml/min)=[体重(kg)*(140 -年龄）*（女性为 0.85 或男性为 1）/[72* 血清肌酐 (mg/dL)]。
- 受试者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。
- 有生育能力的女性绝经后或非生育状态的证据：研究治疗后 7 天内的尿液或血清妊娠试验阴性。 绝经后定义为：停止外源性激素治疗后闭经 1 年或更长时间； 50 岁以下女性的绝经后黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH) 水平；最后一次月经 > 1 年前的放射诱导卵巢切除术；化疗引起的绝经与上次月经间隔 > 1 年；或手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
- 有生育能力的女性患者必须使用两种高效的避孕方法。
- 男性患者在治疗期间和末次服用奥拉帕尼后 3 个月内与孕妇或育龄妇女性交时必须使用避孕套。 男性患者的女性伴侣如果有生育能力，也应该使用高效的避孕方法。
- 升级队列的附加标准： A) 患者必须患有 RPA（包括 KRAS、NRAS、NF1、HRAS 和 BRAF）； B) 允许事先使用 MEK 抑制剂和/或 PARP 抑制剂进行治疗。
- 扩展队列的附加标准：A) 患者必须患有经组织学证实的晚期或复发性卵巢癌并伴有 RPA，或者在既往 PARP 抑制剂治疗期间出现进展、伴有 RPA 的子宫内膜癌或伴有 RPA 的其他实体瘤类型； B) 可测量和活检可及的疾病； C) 患者必须愿意接受活检程序； D) 允许事先使用 PARP 抑制剂进行治疗。
排除标准：
- 参与研究的计划和/或实施（适用于阿斯利康员工和/或研究地点的员工）。
- 以前参加过本研究。
- 在治疗开始前的 4 周内参与另一项使用研究产品的临床研究。
- 开始研究治疗前 4 周内的近期大手术。 在开始研究治疗后 2 周内接受过小手术。 患者必须从手术的影响中恢复过来。
- 在研究治疗开始前 3 周内接受任何全身化疗或放疗（姑息治疗除外）的患者。
- 同时使用已知的强效（例如，苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英钠、利福平、利福布汀、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中效 CYP3A 诱导剂（例如，波生坦、依法韦仑、莫达非尼）。 对于恩杂鲁胺或苯巴比妥，奥拉帕尼开始前所需的清除期为 5 周，对于其他药物为 3 周。
- 同时使用已知的强效 CYP3A 抑制剂（例如，伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、蛋白酶抑制剂与利托那韦或考比司他、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）或中度 CYP3A 抑制剂（例如，环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米） ). 开始奥拉帕尼前所需的清除期为 2 周。
- 在患者接受研究期间同时使用其他抗癌疗法（化疗、免疫疗法、激素疗法（激素替代疗法是可接受的）、放射疗法（姑息疗法除外）、生物疗法或其他新药）或活病毒和活细菌疫苗药物。 强效或中效 CYP3A 抑制剂和诱导剂不应与研究治疗药物一起服用；然而，如果没有其他合适的替代伴随药物可用，在仔细监测下可以允许减少剂量。
- 已知对 selumetinib 或 olaparib、它们的比较药物、组合药物或这些医药产品的任何赋形剂严重超敏反应，或归因于与 selumetinib 或 olaparib 或其比较药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
- 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了： A) 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，并且在研究药物首次给药前没有已知的活动性疾病 >/= 3 年，并且复发的潜在风险低； B) 经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑，没有疾病证据； C) 充分治疗的原位癌，没有疾病的证据，例如 原位宫颈癌； D) 允许同时发生子宫内膜癌和卵巢癌，前提是子宫内膜癌被推定为 IA/B 期 1/2 级。
- 先前抗癌治疗的任何未解决的毒性（>/= CTCAE 2 级），不包括脱发。
- 已知或疑似脑转移或脊髓压迫，除非该病症无症状，已接受手术和/或放疗治疗，并且在研究药物首次给药前至少 4 周内无需皮质类固醇或抗惊厥药物即可保持稳定. 有脑转移病史的患者应在治疗开始后 4 周内和每次重新分期时进行脑成像。
- 已知的骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病或具有提示 MDS/AML 的特征。
- 怀孕/哺乳或具有生殖潜力且未采用可接受的节育方法的女性受试者。
- 心脏状况如下： 不受控制的高血压（尽管接受药物治疗，血压 >/= 150/95 mmHg）；开始治疗前 6 个月内发生急性冠脉综合征；不受控制的心绞痛——加拿大心血管协会 II-IV 级，尽管接受了药物治疗；症状性心力衰竭 NYHA II-IV 级、既往或当前心肌病或严重瓣膜性心脏病；先前或当前的心肌病包括但不限于以下：已知的肥厚性心肌病或已知的致心律失常性右心室心肌病；既往左心室收缩功能中度或重度受损（超声心动图 LVEF <45% 或 MUGA 等效值），即使已完全恢复；严重的心脏瓣膜病；
- （接上一节）基线 LVEF 低于 ECHO 测量的 LLN 或机构的 MUGA LLN；静息心电图心室率 >100 bpm 的房颤； QTcF >470ms 在两个或多个时间点或其他增加 QT 间期延长风险的因素，例如长 QT 综合征的家族史。
- 眼科状况如下： 视网膜色素上皮脱离 (RPED)/中心性浆液性视网膜病变 (CSR) 或视网膜静脉阻塞的当前或既往病史；或眼内压 (IOP) > 21 mmHg 或不受控制的青光眼（无论 IOP 是多少）
- 严重或不受控制的全身性疾病的任何证据（例如 不稳定或未代偿的呼吸、心脏、肝脏或肾脏疾病、活动性感染（包括乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒 [HIV]）、活动性出血素质或肾移植。
- 既往同种异体骨髓移植或双脐带血移植。
- 在进入研究前的最后 120 天内输过全血。
- 患者被证实患有活动性症状性肺炎。
- 高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 扫描显示广泛的双侧肺部疾病。
- 无法吞咽口服药物的患者和胃肠道疾病患者可能会干扰研究药物的吸收。
- 免疫力低下的患者，例如 已知 HIV 血清学阳性的患者。 患者无需进行 HIV 检测即可参加研究。
- 研究者认为会干扰研究治疗的评估或患者安全性或研究结果的解释的任何其他重大临床疾病或实验室发现的证据。
- 仅适用于扩展队列：扩展队列中不允许使用任何 MEK 抑制剂进行过预先治疗。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：司美替尼 + 奥拉帕尼
剂量递增阶段：参与者每天口服 2 次 Selumetinib 和 Olaparib，在起始剂量水平下间隔约 12 小时。 治疗周期为28天。 当达到最大耐受剂量时，剂量扩展阶段开始。 |
剂量递增阶段起始剂量：第 1-28 天每天两次口服 50 毫克。 剂量扩展阶段起始剂量：剂量递增阶段的最大耐受剂量。
其他名称：
剂量递增阶段起始剂量：第 1-28 天每天两次口服 150 毫克。 剂量扩展阶段起始剂量：剂量递增阶段的最大耐受剂量。
其他名称：
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实验性的：卵巢癌与 RPA
剂量扩展阶段：Selumetinib + Olaparib 从剂量递增阶段以最大耐受剂量服用。
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剂量递增阶段起始剂量：第 1-28 天每天两次口服 50 毫克。 剂量扩展阶段起始剂量：剂量递增阶段的最大耐受剂量。
其他名称：
剂量递增阶段起始剂量：第 1-28 天每天两次口服 150 毫克。 剂量扩展阶段起始剂量：剂量递增阶段的最大耐受剂量。
其他名称：
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实验性的：子宫内膜癌与 RPA
剂量扩展阶段：Selumetinib + Olaparib 从剂量递增阶段以最大耐受剂量服用。
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剂量递增阶段起始剂量：第 1-28 天每天两次口服 50 毫克。 剂量扩展阶段起始剂量：剂量递增阶段的最大耐受剂量。
其他名称：
剂量递增阶段起始剂量：第 1-28 天每天两次口服 150 毫克。 剂量扩展阶段起始剂量：剂量递增阶段的最大耐受剂量。
其他名称：
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实验性的：PARP 治疗前的卵巢癌进展
剂量扩展阶段：Selumetinib + Olaparib 从剂量递增阶段以最大耐受剂量服用。
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剂量递增阶段起始剂量：第 1-28 天每天两次口服 50 毫克。 剂量扩展阶段起始剂量：剂量递增阶段的最大耐受剂量。
其他名称：
剂量递增阶段起始剂量：第 1-28 天每天两次口服 150 毫克。 剂量扩展阶段起始剂量：剂量递增阶段的最大耐受剂量。
其他名称：
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实验性的：携带体细胞 RPA 的实体瘤
剂量扩展阶段：Selumetinib + Olaparib 从剂量递增阶段以最大耐受剂量服用。
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剂量递增阶段起始剂量：第 1-28 天每天两次口服 50 毫克。 剂量扩展阶段起始剂量：剂量递增阶段的最大耐受剂量。
其他名称：
剂量递增阶段起始剂量：第 1-28 天每天两次口服 150 毫克。 剂量扩展阶段起始剂量：剂量递增阶段的最大耐受剂量。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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在患有晚期或复发性实体瘤的参与者中联合使用 Selumetinib 和 Olaparib 的最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：28天
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MTD 定义为治疗前 4 周内发生的与研究药物相关的剂量限制性毒性 (DLT)。
DLT 的分级遵循不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.03 版中提供的指南。
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28天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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Selumetinib 和 Olaparib 中药物浓度的测定
大体时间：第 1 周期的第 1,8 和 15 天，以及第 2 周期的第 1 天。
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使用适当的生物分析方法分析用于测定 selumetinib 和 olaparib 中药物浓度的样品。
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第 1 周期的第 1,8 和 15 天，以及第 2 周期的第 1 天。
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基线表达值与 Selumetinib 和 Olaparib 不同治疗反应的比较
大体时间：第 1 周期的第 1、8、15、22 天，第 2 周期的第 1 天，第 3 周期的第 1 天，以及最后一次研究药物给药后 7 天。
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具有 0.05 的 2 侧显着性水平的两个样本 t 检验用于比较基线表达值与不同的治疗反应。
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第 1 周期的第 1、8、15、22 天，第 2 周期的第 1 天，第 3 周期的第 1 天，以及最后一次研究药物给药后 7 天。
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RECIST v1.1 抗肿瘤活性评估
大体时间：4个月
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我们将以 95% 置信区间列出肿瘤反应和客观反应率 (ORR)，以及临床获益率（客观反应或疾病稳定 4 个月）。
我们将以 95% 置信区间估算中位 PFS。
所有结果将首先在每个扩展队列中分别进行评估，然后将在包括所有扩展队列患者的综合分析中进行评估。
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4个月
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Shannon Westin, MD、M.D. Anderson Cancer Center
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 2016-1129
- NCI-2018-01205 (注册表标识符：NCI CTRP)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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司美替尼的临床试验
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National Cancer Institute (NCI)撤销肿瘤，神经组织 | 周围神经系统疾病 | 遗传退行性疾病，神经系统 | 神经纤维瘤病 1
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AstraZeneca完全的
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GERCOR - Multidisciplinary Oncology Cooperative...AstraZeneca主动，不招人