Selumetinib und Olaparib bei soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung des Probanden vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen.
2. Alter >/= 18 Jahre bei Studieneintritt
3. Patienten mit fortgeschrittenem Krebs, der gegenüber der Standardtherapie refraktär ist oder der entweder nach der Standardtherapie einen Rückfall erlitten hat oder keine Standardtherapie hat, die das Überleben um mindestens drei Monate verlängert.
4. Die Patienten können eine unbegrenzte vorherige Chemotherapie erhalten haben.
5. In der Dosiseskalationsphase können Patienten eine auswertbare oder messbare Erkrankung haben. Wenn bei Eierstockkrebs keine messbare Erkrankung vorliegt, sollten die Patientinnen eine beurteilbare Erkrankung wie Pleuraerguss oder Aszites gemäß den CA-125-GCIG-Kriterien haben.
6. Für die Phase der Dosisexpansion müssen die Patienten an mindestens einer Stelle eine messbare Erkrankung gemäß den RECIST-Kriterien (Version 1.1) aufweisen.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
8. Alle behandlungsbedingten Toxizitäten müssen zum Zeitpunkt des Screenings Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (Version 4.03) </= Grad 1 sein (außer Alopezie).
9. Lebenserwartung >/= 16 Wochen.
10. Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie definiert durch: Hämoglobin >/= 10,0 g/dl ohne Bluttransfusion innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Behandlung; Weiße Blutkörperchen (WBC) >3 x 10^9/l; Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >/= 1,5 x 10^9/L (> 1500 pro mm^3); Thrombozytenzahl >/= 100 x 10^9/l (>100.000 pro mm^3); Serumbilirubin </= 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN); AST (SGOT) und ALT (SGPT) </= 2,5 x ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es </= 5 x ULN sein; Serum-Kreatinin-CL > 50 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance – Kreatinin-CL (ml/min) = [Gewicht (kg) * (140 -Alter)*(0,85 für Frauen oder 1 für Männer)/[72*Serumkreatinin (mg/dL)].
11. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
12. Postmenopausal oder Hinweise auf Nicht-Gebärfähigkeit bei Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen nach Studienbehandlung. Postmenopausal ist definiert als: amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung; Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50; strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menses vor > 1 Jahr; Chemotherapie-induzierte Menopause mit > 1-Jahres-Intervall seit der letzten Menstruation; ODER chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie).
13. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zwei hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung anwenden.
14. Männliche Patienten müssen während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Olaparib-Dosis ein Kondom verwenden, wenn sie Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter haben. Auch Partnerinnen männlicher Patienten sollten im gebärfähigen Alter eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden.
15. Zusätzliche Kriterien für Eskalationskohorten: A) Patienten müssen RPA haben (einschließlich KRAS, NRAS, NF1, HRAS und BRAF); B) Eine Vorbehandlung mit MEK-Hemmern und/oder PARP-Hemmern ist erlaubt.
16. Zusätzliche Kriterien für Expansionskohorten: A) Patientinnen müssen histologisch bestätigten fortgeschrittenen oder rezidivierenden Eierstockkrebs mit RPA oder eine Progression während einer vorherigen Behandlung mit PARP-Inhibitoren, Endometriumkrebs mit RPA oder andere solide Tumortypen mit RPA haben; B) messbare und durch Biopsie zugängliche Erkrankung; C) Der Patient muss bereit sein, sich einer Biopsie zu unterziehen; D) Eine vorherige Behandlung mit PARP-Hemmern ist erlaubt.

Ausschlusskriterien:

1. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Mitarbeiter von AstraZeneca als auch für Mitarbeiter am Studienzentrum).
2. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie.
3. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den 4 Wochen vor Therapiebeginn.
4. Kürzliche größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Kleinere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung. Die Patienten müssen sich von den Auswirkungen der Operation erholen.
5. Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) erhalten.
6. Gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. B. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder mäßiger CYP3A-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
7. Gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder mittelstarker CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Verpamila ). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen.
8. Gleichzeitige Anwendung einer anderen Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, Hormontherapie (Hormonersatztherapie ist akzeptabel), Strahlentherapie (außer palliativ), biologische Therapie oder andere neuartige Wirkstoffe) oder Lebendvirus- und Lebendbakterien-Impfstoffe, während der Patient die Studie erhält Medikament. Starke oder mäßige CYP3A-Inhibitoren und -Induktoren sollten nicht zusammen mit dem Studienmedikament eingenommen werden; wenn jedoch keine andere geeignete alternative Begleitmedikation verfügbar ist, kann unter sorgfältiger Überwachung eine Dosisreduktion erlaubt werden.
9. Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen Selumetinib oder Olaparib, ihre Vergleichspräparate oder Kombinationspräparate oder einen Hilfsstoff dieser Arzneimittel oder allergische Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Selumetinib oder Olaparib oder deren Vergleichspräparat zurückzuführen sind.
10. Anamnese eines anderen primären Malignoms mit Ausnahme von: A) Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und ohne bekannte aktive Erkrankung >/= 3 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und mit geringem potenziellem Risiko für ein Wiederauftreten; B) Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung; C) Adäquat behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung, z. Gebärmutterhalskrebs in situ; D) Synchroner Endometrium- und Eierstockkrebs ist zulässig, vorausgesetzt, der Endometriumkrebs ist im Stadium IA/B Grad 1/2 vermutet.
11. Jegliche ungelöste Toxizität (>/= CTCAE-Grad 2) aus einer früheren Krebstherapie, ausgenommen Alopezie.
12. Bekannte oder vermutete Hirnmetastasen oder Kompression des Rückenmarks, es sei denn, der Zustand war asymptomatisch, wurde mit einer Operation und/oder Bestrahlung behandelt und war stabil, ohne dass Kortikosteroide oder Antikonvulsiva für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation erforderlich waren . Patienten mit Hirnmetastasen in der Anamnese sollten sich innerhalb von 4 Wochen nach Therapiebeginn und bei jedem Restaging einer Bildgebung des Gehirns unterziehen.
13. Bekanntes myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten.
14. Weibliche Probanden, die schwanger sind/stillen oder reproduktionsfähig sind und keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung anwenden.
15. Herzerkrankungen wie folgt: Unkontrollierte Hypertonie (BD >/= 150/95 mmHg trotz medikamentöser Therapie); akutes Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung; Unkontrollierte Angina - Grad II-IV der Canadian Cardiovascular Society trotz medizinischer Therapie; symptomatische Herzinsuffizienz NYHA Klasse II-IV, frühere oder aktuelle Kardiomyopathie oder schwere Herzklappenerkrankung; Frühere oder aktuelle Kardiomyopathie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: bekannte hypertrophe Kardiomyopathie oder bekannte arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie; Frühere mittelschwere oder schwere Beeinträchtigung der linksventrikulären systolischen Funktion (LVEF <45 % bei Echokardiographie oder Äquivalent bei MUGA), selbst wenn eine vollständige Genesung eingetreten ist; Schwere Herzklappenerkrankung;
16. (Fortsetzung vom vorherigen) Baseline-LVEF unter dem von ECHO gemessenen LLN oder dem LLN der Institution für MUGA; Vorhofflimmern mit einer ventrikulären Frequenz >100 bpm im Ruhe-EKG; QTcF > 470 ms zu zwei oder mehr Zeitpunkten oder andere Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung erhöhen, wie z. B. Familienanamnese mit langem QT-Syndrom.
17. Ophthalmologische Zustände wie folgt: Aktuelle oder frühere Vorgeschichte von retinaler Pigmentepithelablösung (RPED)/zentraler seröser Retinopathie (CSR) oder retinalem Venenverschluss; oder Augeninnendruck (IOD) > 21 mmHg oder unkontrolliertes Glaukom (unabhängig vom IOD)
18. Jeder Hinweis auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung (z. instabile oder nicht kompensierte Atemwegs-, Herz-, Leber- oder Nierenerkrankung, aktive Infektion (einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C, humanes Immunschwächevirus [HIV]), aktive Blutungsneigung oder Nierentransplantation.
19. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation.
20. Vollbluttransfusion in den letzten 120 Tagen vor Aufnahme in die Studie.
21. Beim Patienten wurde eine aktive symptomatische Pneumonitis bestätigt.
22. Ausgedehnte bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT).
23. Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
24. Immungeschwächte Patienten, z. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv für HIV sind. Patienten müssen NICHT auf HIV getestet werden, um sich für die Studie anzumelden.
25. Hinweise auf andere signifikante klinische Störungen oder Laborbefunde, die nach Meinung des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würden.
26. Nur für die Expansionskohorten: Eine vorherige Behandlung mit einem MEK-Inhibitor ist in den Expansionskohorten nicht erlaubt.