Selumetinib og Olaparib i solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke innhentet fra forsøkspersonen før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.
2. Alder >/= 18 år ved studiestart
3. Pasienter med avansert kreft som er motstandsdyktig mot standardbehandling, eller som enten har fått tilbakefall etter standardbehandling eller ikke har noen standardbehandling som øker overlevelsen med minst tre måneder.
4. Pasienter kan ha ubegrenset tidligere cellegiftbehandlinger.
5. For doseeskaleringsfasen kan pasienter ha evaluerbar eller målbar sykdom. For eggstokkreft, hvis ingen målbar sykdom er tilstede, bør pasienter ha en vurderingsbar sykdom som pleural effusjon, ascites, med CA-125 GCIG-kriterier.
6. For doseutvidelsesfasen må pasientene ha minst ett sted for målbar sykdom som definert av RECIST-kriteriene (versjon 1.1).
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
8. All tidligere behandlingsrelatert toksisitet må være Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versjon 4.03) </= Grade 1 på tidspunktet for screening (unntatt alopecia).
9. Forventet levealder på >/= 16 uker.
10. Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon som definert ved: Hemoglobin >/= 10,0 g/dL uten blodoverføring innen 28 dager etter behandlingsstart; Hvite blodlegemer (WBC) >3 x 10^9/L; Absolutt nøytrofiltall (ANC) >/= 1,5 x 10^9/L (> 1500 per mm^3); Blodplateantall >/= 100 x 10^9/L (>100 000 per mm^3); Serumbilirubin </= 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN); AST (SGOT) og ALT (SGPT) </= 2,5 x ULN med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må det være </= 5x ULN; Serumkreatinin CL>50 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urininnsamling for bestemmelse av kreatininclearance--Kreatinin CL (ml/min)=[Vekt(kg)*(140 -Alder)*(0,85 for kvinner eller 1 for menn)/[72*serumkreatinin (mg/dL)].
11. Forsøkspersonen er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.
12. Postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager etter studiebehandling. Postmenopausal er definert som: amenoréisk i 1 år eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger; nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området for kvinner under 50 år; stråleindusert ooforektomi med siste menstruasjon > 1 år siden; kjemoterapi-indusert overgangsalder med > 1 års intervall siden siste menstruasjon; ELLER kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
13. Kvinnelige pasienter i fertil alder må bruke to svært effektive former for prevensjon.
14. Mannlige pasienter må bruke kondom under behandlingen og i 3 måneder etter siste dose av olaparib når de har samleie med en gravid kvinne eller en kvinne i fertil alder. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter bør også bruke en svært effektiv form for prevensjon hvis de er i fertil alder.
15. Ytterligere kriterier for eskaleringskohorter: A) Pasienter må ha RPA (inkludert KRAS, NRAS, NF1, HRAS og BRAF); B) Forhåndsbehandling med MEK-hemmere og/eller PARP-hemmere er tillatt.
16. Ytterligere kriterier for ekspansjonskohorter: A) Pasienter må ha histologisk bekreftet avansert eller tilbakevendende eggstokkreft med RPA eller som hadde progresjon under tidligere PARP-hemmerbehandling, endometriekreft med RPA eller andre solide tumortyper med RPA; B) Målbar og biopsi-tilgjengelig sykdom; C) Pasienten må være villig til å gjennomgå biopsiprosedyre; D) Forhåndsbehandling med PARP-hemmere er tillatt.

Ekskluderingskriterier:

1. Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både AstraZeneca-ansatte og/eller ansatte ved studiestedet).
2. Tidligere påmelding i denne studien.
3. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de 4 ukene før terapistart.
4. Nylig større operasjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling. Mindre operasjon innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling. Pasienter må komme seg etter virkninger av kirurgi.
5. Pasienter som får systemisk kjemoterapi eller strålebehandling (unntatt av palliative årsaker) innen 3 uker før studiebehandlingsstart.
6. Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-induktorer (f.eks. bosentan, effinilvirenz, moda). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler.
7. Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f.eks. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderat CYP3A-hemmere, CYP3A-hemmere, ercifluxmyacin, erci. ). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 2 uker.
8. Samtidig bruk av annen kreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, hormonbehandling (hormonerstatningsterapi er akseptabelt), strålebehandling (unntatt palliativ), biologisk terapi eller annet nytt middel) eller levende virus og levende bakterielle vaksiner mens pasienten får studien medisiner. Sterke eller moderate CYP3A-hemmere og -induktorer bør ikke tas med studiebehandling; men hvis ingen annen passende alternativ samtidig medisinering er tilgjengelig, kan dosereduksjoner tillates under nøye overvåking.
9. Kjent alvorlig overfølsomhet overfor selumetinib eller olaparib, deres komparatorer, eller kombinasjonsmedisiner eller ethvert hjelpestoff av disse legemidlene, eller historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som selumetinib eller olaparib, eller deres komparator.
10. Anamnese med en annen primær malignitet bortsett fra: A) Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom >/= 3 år før den første dosen av studiemedikamentet og med lav potensiell risiko for tilbakefall; B) Adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom; C) Adekvat behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom, f.eks. livmorhalskreft in situ; D) Synkron endometrie- og eggstokkreft er tillatt, forutsatt at endometriecancer er antatt stadium IA/B grad 1/2.
11. Eventuell uavklart toksisitet (>/= CTCAE grad 2) fra tidligere anti-kreftbehandling, unntatt alopecia.
12. Kjente eller mistenkte hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon, med mindre tilstanden har vært asymptomatisk, har blitt behandlet med kirurgi og/eller stråling, og har vært stabil uten behov for kortikosteroider eller krampestillende medisiner i minst 4 uker før første dose studiemedisin . Pasienter med hjernemetastaser i anamnesen bør gjennomgå hjerneavbildning innen 4 uker etter behandlingsstart og ved hver ny staging.
13. Kjent myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på MDS/AML.
14. Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide/ammer eller som har reproduksjonspotensial og som ikke bruker akseptable prevensjonsmetoder.
15. Hjertetilstander som følger: Ukontrollert hypertensjon (BP >/= 150/95 mmHg til tross for medisinsk behandling); Akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før behandlingsstart; Ukontrollert angina - Canadian Cardiovascular Society grad II-IV til tross for medisinsk behandling; Symptomatisk hjertesvikt NYHA klasse II-IV, tidligere eller nåværende kardiomyopati, eller alvorlig hjerteklaffsykdom; Tidligere eller nåværende kardiomyopati inkludert men ikke begrenset til følgende: kjent hypertrofisk kardiomyopati eller kjent arytmogen høyre ventrikkel kardiomyopati; Tidligere moderat eller alvorlig svekkelse av venstre ventrikkels systoliske funksjon (LVEF <45 % på ekkokardiografi eller tilsvarende på MUGA) selv om full restitusjon har funnet sted; Alvorlig hjerteklaffsykdom;
16. (Fortsatt fra forrige) Baseline LVEF under LLN målt av ECHO eller institusjonens LLN for MUGA; Atrieflimmer med ventrikkelfrekvens >100 bpm på EKG i hvile; QTcF >470ms på to eller flere tidspunkter eller andre faktorer som øker risikoen for QT-forlengelse, for eksempel familiehistorie med langt QT-syndrom.
17. Oftalmologiske tilstander som følger: Nåværende eller tidligere historie med retinal pigmentepitelløsning (RPED)/sentral serøs retinopati (CSR) eller retinal veneokklusjon; eller intraokulært trykk (IOP) > 21 mmHg eller ukontrollert glaukom (uavhengig av IOP)
18. Ethvert bevis på en alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom (f. ustabil eller ukompensert respiratorisk, hjerte-, lever- eller nyresykdom, aktiv infeksjon (inkludert hepatitt B, hepatitt C, humant immunsviktvirus [HIV]), aktive blødningsdiateser eller nyretransplantasjon.
19. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon.
20. Fullblodstransfusjon i løpet av de siste 120 dagene før inntreden i studien.
21. Pasienten er bekreftet å ha aktivt symptomatisk pneumonitt.
22. Omfattende bilateral lungesykdom på høyoppløselig computertomografi (HRCT) skanning.
23. Pasienter som ikke er i stand til å svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
24. Immunkompromitterte pasienter, f.eks. pasienter kjent for å være serologisk positive for HIV. Pasienter trenger IKKE å bli testet for HIV for å melde seg på studien.
25. Bevis på andre signifikante kliniske lidelser eller laboratoriefunn som, etter etterforskerens oppfatning, ville forstyrre evaluering av studiebehandling eller tolkning av pasientsikkerhet eller studieresultater.
26. Kun for ekspansjonskohortene: Forutgående behandling med MEK-hemmere er ikke tillatt i ekspansjonskohortene.