Selumetinib és Olaparib szilárd daganatokban

Bevételi kritériumok:

1. A vizsgálati alanytól kapott írásos beleegyezés a protokollhoz kapcsolódó eljárások elvégzése előtt, beleértve a szűrési értékeléseket is.
2. Életkor >/= 18 év a tanulmányba lépéskor
3. Olyan előrehaladott rákban szenvedő betegek, akik nem reagálnak a standard terápiára, vagy a szokásos terápia után kiújultak, vagy nem részesülnek olyan standard terápiában, amely legalább három hónappal növelné a túlélést.
4. A betegek korlátlan számú előzetes kemoterápiás kezelésben részesülhetnek.
5. A dózisemelési fázisban a betegek értékelhető vagy mérhető betegségben szenvedhetnek. A petefészekrák esetében, ha nincs mérhető betegség, a betegeknek CA-125 GCIG-kritériumokkal kell rendelkezniük olyan betegségekkel, mint a pleurális folyadékgyülem, ascites.
6. A dózis-kiterjesztési fázishoz a betegeknek legalább egy mérhető betegség helyén kell rendelkezniük a RECIST kritériumok szerint (1.1-es verzió).
7. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
8. Minden korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásnak a szűrés időpontjában 1-es fokozatúnak kell lennie a mellékhatások általános terminológiai kritériumaival (CTCAE) (4.03-as verzió) </= (az alopecia kivételével).
9. Várható élettartam >/= 16 hét.
10. Megfelelő normális szerv- és csontvelő-funkció, a következőképpen meghatározottak szerint: Hemoglobin >/= 10,0 g/dl vérátömlesztés nélkül a kezelés megkezdését követő 28 napon belül; fehérvérsejtek (WBC) >3 x 10^9/l; Abszolút neutrofilszám (ANC) >/= 1,5 x 10^9/L (> 1500/mm^3); Thrombocytaszám >/= 100 x 10^9/L (>100 000/mm^3); Szérum bilirubin </= a normál intézményi felső határának (ULN) 1,5-szerese; AST (SGOT) és ALT (SGPT) </= 2,5 x ULN, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben </= 5 x ULN-nek kell lennie; Szérum kreatinin CL >50 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet szerint (Cockcroft és Gault 1976) vagy 24 órás vizeletgyűjtés a kreatinin-clearance meghatározásához - Kreatinin CL (ml/perc)=[Tömeg(kg)*(140) -Életkor)*(0,85 nőknél vagy 1 férfiaknál)/[72*szérum kreatinin (mg/dL)].
11. Az alany hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.
12. Posztmenopauzális vagy nem fogamzóképes státusz bizonyítéka fogamzóképes korban lévő nők esetében: negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt a vizsgálati kezelést követő 7 napon belül. A posztmenopauzás a következőképpen definiálható: amenorrhoeás 1 évig vagy tovább az exogén hormonális kezelések abbahagyását követően; luteinizáló hormon (LH) és tüszőstimuláló hormon (FSH) szintje a menopauza utáni tartományban 50 év alatti nőknél; sugárzás által kiváltott peteeltávolítás, az utolsó menstruációval > 1 éve; kemoterápia által kiváltott menopauza az utolsó menstruáció óta több mint 1 év elteltével; VAGY műtéti sterilizáció (kétoldali peteeltávolítás vagy méheltávolítás).
13. A fogamzóképes korú nőbetegeknek két rendkívül hatékony fogamzásgátlási módot kell alkalmazniuk.
14. A férfi betegeknek óvszert kell használniuk a kezelés alatt és az utolsó olaparib adag bevétele után 3 hónapig, ha terhes nővel vagy fogamzóképes korú nővel lépnek kapcsolatba. A férfi betegek női partnereinek szintén nagyon hatékony fogamzásgátlási módot kell alkalmazniuk, ha fogamzóképes korban vannak.
15. További kritériumok az eszkalációs kohorszokhoz: A) A betegeknek rendelkezniük kell RPA-val (beleértve a KRAS-t, NRAS-t, NF1-et, HRAS-t és BRAF-et); B) A MEK-gátlókkal és/vagy PARP-gátlókkal való előzetes kezelés megengedett.
16. További kritériumok az expanziós kohorszokhoz: A) A betegeknek szövettanilag igazolt előrehaladott vagy visszatérő petefészekrákja van RPA-val, vagy progressziója volt a korábbi PARP-gátló kezelés során, méhnyálkahártyarák RPA-val vagy más szolid tumortípus RPA-val; B) Mérhető és biopsziával hozzáférhető betegség; C) A páciensnek hajlandónak kell lennie biopsziás eljárásra; D) A PARP-gátlókkal való előzetes kezelés megengedett.

Kizárási kritériumok:

1. A vizsgálat tervezésében és/vagy lebonyolításában való részvétel (az AstraZeneca személyzetére és/vagy a vizsgálat helyszínén dolgozó személyzetre egyaránt vonatkozik).
2. Korábbi beiratkozás a jelen tanulmányba.
3. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati készítménnyel a terápia megkezdése előtti 4 hét során.
4. Legutóbbi nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül. Kisebb műtét a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül. A betegeket helyre kell állítani a műtét következményeiből.
5. Olyan betegek, akik a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 héten belül bármilyen szisztémás kemoterápiában vagy radioterápiában részesülnek (kivéve palliatív okokból).
6. Ismert erős (például fenobarbitál, enzalutamid, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin és orbáncfű) vagy mérsékelt CYP3A induktorok (pl. boszentán, efavirenz, modafinil) egyidejű alkalmazása. A szükséges kiürülési időszak az olaparib-kezelés megkezdése előtt 5 hét az enzalutamid vagy a fenobarbitál, és 3 hét az egyéb szerek esetében.
7. Ismert erős CYP3A-gátlók (pl. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, ritonavirrel vagy kobicisztáttal megerősített proteázgátlók, indinavir, szakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) vagy mérsékelt CYP3A-gátlók (pl. vererazoletromicin, ciproazoletromicin, ciproazoletromicin, klaritromicin) egyidejű alkalmazása ). Az olaparib-kezelés megkezdése előtt a szükséges kiürülési időszak 2 hét.
8. Egyéb rákellenes terápia (kemoterápia, immunterápia, hormonterápia (hormonpótló terápia elfogadható), sugárterápia (kivéve palliatív), biológiai terápia vagy más új szer) vagy élő vírus és élő baktérium vakcinák egyidejű alkalmazása, miközben a beteg vizsgálatot kap. gyógyszer. Erős vagy mérsékelt CYP3A gátlók és induktorok nem szedhetők a vizsgálati kezelés során; ha azonban nem áll rendelkezésre más megfelelő alternatív egyidejű gyógyszer, gondos megfigyelés mellett dóziscsökkentés is megengedett.
9. Súlyos túlérzékenység a szelumetinibbel vagy az olaparibbal, ezek komparátoraival, kombinációs gyógyszereivel vagy e gyógyszerek bármely segédanyagával szemben, vagy allergiás reakciók előfordulása a szelumetinibhez vagy olaparibhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek vagy ezek összehasonlító anyagának tulajdonítható.
10. Egyéb primer rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve: A) Malignitás, amelyet gyógyító szándékkal kezeltek, és nem ismert aktív betegség >/= 3 évvel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata; B) Megfelelően kezelt nem melanoma bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül; C) Megfelelően kezelt carcinoma in situ betegségre utaló jelek nélkül, pl. méhnyakrák in situ; D) A szinkron méhnyálkahártya- és petefészekrák megengedett, feltéve, hogy a méhnyálkahártya-rák IA/B stádiumú 1/2-es stádiumú.
11. Bármilyen megoldatlan toxicitás (>/= CTCAE 2. fokozat) a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopeciát.
12. Ismert vagy gyanított agyi metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió, kivéve, ha az állapot tünetmentes volt, műtéttel és/vagy sugárkezeléssel kezelték, és stabil volt kortikoszteroidok vagy görcsoldó gyógyszerek alkalmazása nélkül legalább 4 hétig a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt. . Azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében agyi metasztázisok szerepelnek, a terápia megkezdését követő 4 héten belül és minden újrakezeléskor agyi képalkotást kell végezni.
13. Ismert mielodiszpláziás szindróma/akut mieloid leukémia vagy MDS/AML-re utaló jelek.
14. Női alanyok, akik terhesek/szoptatnak, vagy reproduktív potenciállal rendelkeznek, és nem alkalmaznak elfogadható fogamzásgátlási módszereket.
15. Szívbetegségek az alábbiak szerint: Nem kontrollált magas vérnyomás (BP >/= 150/95 Hgmm az orvosi kezelés ellenére); akut koszorúér-szindróma a kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül; Kontrollálatlan angina – A Canadian Cardiovascular Society II-IV fokozata az orvosi terápia ellenére; Tünetekkel járó szívelégtelenség NYHA II-IV osztályú, korábbi vagy jelenlegi kardiomiopátia vagy súlyos szívbillentyű-betegség; Korábbi vagy jelenlegi kardiomiopátia, beleértve, de nem kizárólagosan a következőket: ismert hipertrófiás kardiomiopátia vagy ismert aritmogén jobb kamrai kardiomiopátia; A bal kamrai szisztolés funkció korábbi közepes vagy súlyos károsodása (LVEF <45% echokardiográfián vagy ezzel egyenértékű MUGA-n), még akkor is, ha a teljes gyógyulás megtörtént; Súlyos szívbillentyű-betegség;
16. (Folytatás az előzőről) Kiindulási LVEF az LLN alatt, az ECHO vagy az intézmény MUGA LLN-értéke szerint mérve; Pitvarfibrilláció 100 bpm-nél nagyobb kamrai frekvenciával az EKG-n nyugalomban; QTcF >470 ms két vagy több időpontban, vagy egyéb olyan tényezők, amelyek növelik a QT-megnyúlás kockázatát, például a családi anamnézisben előfordult hosszú QT-szindróma.
17. Szemészeti állapotok, az alábbiak szerint: A retina pigment epitheliális leválása (RPED)/centrális savós retinopátia (CSR) vagy retina véna elzáródása a jelenlegi vagy a múltban; vagy az intraokuláris nyomás (IOP) > 21 Hgmm, vagy kontrollálatlan glaukóma (szemnyomástól függetlenül)
18. Súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegség bármely jele (pl. instabil vagy kompenzálatlan légúti, szív-, máj- vagy vesebetegség, aktív fertőzés (beleértve a hepatitisz B-t, hepatitisz C-t, humán immundeficiencia vírust [HIV]), aktív vérzéses diatézis vagy veseátültetés.
19. Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér transzplantáció.
20. Teljes vérátömlesztés a vizsgálatba való belépés előtti utolsó 120 napban.
21. Megerősítették, hogy a betegnek aktív tüneti tüdőgyulladása van.
22. Kiterjedt kétoldalú tüdőbetegség nagy felbontású számítógépes tomográfia (HRCT) vizsgálaton.
23. Azok a betegek, akik nem tudják lenyelni az orálisan beadott gyógyszert, és olyan gasztrointesztinális betegségben szenvedő betegek, akik valószínűleg befolyásolják a vizsgálati gyógyszer felszívódását.
24. Immunkompromittált betegek, pl. szerológiailag HIV-pozitív betegek. A betegeknek NEM kell HIV-szűrést végezniük ahhoz, hogy részt vegyenek a vizsgálatban.
25. Bármely egyéb jelentős klinikai rendellenesség vagy laboratóriumi lelet bizonyítéka, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarná a vizsgálati kezelés értékelését vagy a betegbiztonság vagy a vizsgálati eredmények értelmezését.
26. Csak az expanziós kohorszok esetében: Az expanziós kohorszokban semmilyen MEK-gátlóval való előzetes kezelés nem megengedett.